综述：混沌的无声信使：揭示日本脑炎病毒神经炎症风暴中免疫浸润的双重威胁

这篇综述深入探讨了日本脑炎病毒（JEV）通过外周免疫细胞（如单核细胞、树突状细胞）和细胞外囊泡（EVs）介导的神经侵袭机制，揭示了PD-L1/PD-1轴介导的免疫抑制与后续过度炎症反应的“双相策略”，为靶向血脑屏障（BBB）保护和EVs生物发生的治疗提供了新视角。

　　

阴影之外的屏障：外周免疫的隐秘入侵

日本脑炎病毒（JEV）通过蚊虫叮咬进入皮肤后，劫持单核细胞、巨噬细胞等外周免疫细胞作为“特洛伊木马”，在全身扩散并穿透血脑屏障（BBB）。这一过程伴随着肿瘤坏死因子（TNF）-α的爆发性分泌，推动单核细胞分化为促炎性巨噬细胞（MDMs）和树突状细胞（MDDCs），为病毒侵入中枢神经系统（CNS）铺平道路。

双刃剑般的渗透者：单核细胞的脑内博弈

CD11b⁺Ly-6C^hi单核细胞在JEV感染中展现出矛盾角色：既能分化为抗病毒的巨噬细胞和树突状细胞，又可能通过过度炎症加剧神经损伤。其在丘脑、中脑等区域的浸润与JEV的神经嗜性高度重合，提示这类细胞是调控神经保护与病理的关键靶点。

JEV的欺骗与破坏蓝图：树突细胞的沦陷

树突细胞（DCs）被JEV重编程为免疫抑制工具——病毒通过上调程序性死亡配体1（PD-L1），诱导调节性T细胞（Tregs）扩增并抑制Th1反应，形成免疫逃逸的“第一相位”。与此同时，受染DCs分泌的IL-10通过髓样分化因子88（MyD88）通路选择性抑制CD8⁺T细胞活化，为病毒持久感染创造条件。

沉默的破坏者：T细胞防御体系的崩溃

JEV患者中，CD4⁺T细胞对病毒结构蛋白的应答与康复相关，而过度分泌TNF-α的Th1细胞则加重病理。值得注意的是，无症状感染者体内靶向非结构蛋白NS3/NS5的CD8⁺T细胞表现出跨黄病毒保护效应，这为疫苗设计提供了新思路。

堡垒失守：JEV对脑屏障的终极突破

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是JEV突破BBB的核心推手。它通过Toll样受体4（TLR4）激活脑微血管内皮细胞（BMECs），破坏紧密连接蛋白ZO-1，同时增强白细胞黏附，促使受染单核细胞携带病毒侵入CNS。丘脑和纹状体等区域的HMGB1浓度最高，与JEV的神经病理区域精准对应。

外泌体：JEV的隐形传播者

细胞外囊泡（EVs）在JEV感染中扮演“双重间谍”——来自病毒感染的细胞EVs携带病毒RNA和E蛋白，促进跨物种感染和血脑屏障穿透；而骨髓来源的EVs（BM-EVs）则通过激活干扰素刺激基因（ISGs）途径展现抗病毒活性。生姜来源的EVs中特定miRNA甚至能靶向抑制病毒复制，凸显EVs治疗的巨大潜力。

结论：对抗JEV的免疫辩证法

JEV的致病机制呈现精妙的“双相舞蹈”：早期通过PD-L1介导的免疫抑制实现潜伏，后期转为T细胞驱动的炎症风暴。靶向HMGB1-TLR4通路、阻断EVs介导的病毒传播，以及调控CD11b⁺Ly-6C^hi单核细胞分化，将成为打破这一恶性循环的多维策略。