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胃癌（GC）转移机制亟待探索，研究人员聚焦 FNDC3B 开展研究。发现 FNDC3B 高表达于 GC，通过与 FAM83H 互作抑制其泛素 - 蛋白酶体降解，激活 Snail/EMT 轴促进转移，为 GC 治疗提供新靶点。
胃癌（Gastric Cancer, GC）作为消化系统最致命的恶性肿瘤之一，其高转移性和晚期诊断率导致患者预后极差。据预测，到 2040 年全球胃癌新发病例将达 180 万，死亡病例 130 万，而转移是患者死亡的主要原因。目前，尽管对胃癌的研究不断深入，但转移的分子机制仍未完全阐明，寻找有效的诊断标志物和治疗靶点迫在眉睫。在这样的背景下，重庆医科大学联合陆军军医大学等机构的研究人员开展了关于 FNDC3B（Fibronectin Type III Domain-Containing 3B）在胃癌转移中作用的研究，相关成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》，为胃癌的防治提供了新的视角。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过免疫组织化学（IHC）芯片和临床标本（80 对 GC 组织及癌旁正常组织）分析 FNDC3B 的表达；利用体外细胞实验（包括 AGS、HGC-27 等细胞系）和体内裸鼠模型（皮下肿瘤异种移植模型、腹腔转移模型）验证其功能；通过截短突变体构建和免疫荧光（IF）实验探究 FNDC3B 的关键结构域；运用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS）和免疫共沉淀（Co-IP）筛选并验证互作蛋白；借助拯救实验（Rescue Experiments）明确 FNDC3B 与结合蛋白的相互作用机制。
研究结果
1. FNDC3B 高表达与胃癌进展及不良预后相关
通过 GEPIA 2.0 数据库分析及临床标本验证发现，FNDC3B 在胃癌组织中显著高表达，其表达水平与肿瘤分期呈正相关，且高表达患者总体生存率更低。免疫组化和免疫荧光结果显示，FNDC3B 主要定位于细胞质，在正常胃上皮细胞中表达较低，而在胃癌细胞系（AGS、HGC-27、MKN-74）中显著上调。
2. FNDC3B 促进胃癌细胞体外及体内转移
功能实验表明，敲低 FNDC3B 显著抑制胃癌细胞的迁移能力，而过表达则增强迁移。在裸鼠腹腔转移模型中，敲低 FNDC3B 的实验组肝转移结节数量明显少于对照组，证实 FNDC3B 在体内具有促进转移的作用。此外，皮下肿瘤模型显示 FNDC3B 对肿瘤增殖有一定促进作用，但效果不如转移显著。
3. N 端和跨膜结构域（TM）是 FNDC3B 发挥功能的关键
结构研究发现，FNDC3B 的脯氨酸丰富 N 端和 C 端跨膜结构域对其转移促进功能至关重要。截短突变体实验显示，缺失 N 端或 TM 结构域的 FNDC3B 无法促进细胞迁移，且 TM 结构域缺失导致其亚细胞定位从细胞质（内质网）转移至细胞核，提示结构域完整性对功能维持的重要性。
4. FNDC3B 与 FAM83H 互作并抑制其蛋白酶体降解
通过 LC-MS 和 Co-IP 筛选出 FNDC3B 的互作蛋白 FAM83H（Family With Sequence Similarity 83 Member H），分子对接和免疫荧光共定位证实两者在细胞质（内质网）中相互作用，且结合位点主要位于 FNDC3B 的 N 端。进一步研究发现，FNDC3B 通过抑制 FAM83H 的泛素 - 蛋白酶体降解途径，提高其蛋白稳定性，而对 mRNA 水平无影响。
5. FNDC3B 通过 FAM83H/Snail/EMT 轴促进胃癌转移
机制研究表明，FNDC3B/FAM83H 复合物可上调 EMT（上皮 - 间质转化）相关转录因子 Snail、Slug 和 Zeb-1 的表达，激活 EMT 通路，从而增强胃癌细胞的迁移和侵袭能力。拯救实验显示，过表达 FAM83H 可部分逆转敲低 FNDC3B 导致的 Snail 表达下降和迁移抑制，证实该通路的依赖性。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了 FNDC3B 在胃癌中的促转移作用及机制：FNDC3B 通过 N 端与 FAM83H 结合，抑制其泛素 - 蛋白酶体降解，稳定 FAM83H 蛋白，进而激活 Snail 介导的 EMT 过程，最终促进胃癌转移。研究还发现 FNDC3B 的 N 端和 TM 结构域是其功能的结构基础，为靶向药物设计提供了关键位点。
该研究不仅拓展了对胃癌转移分子机制的认识，还鉴定出 FNDC3B/FAM83H 轴作为潜在的治疗靶点，为开发针对胃癌转移的新型抑制剂（如干扰蛋白 - 蛋白相互作用的小分子药物）提供了实验依据。此外，研究中发现的 FNDC3B 亚细胞定位与结构域的关系，也为理解跨膜蛋白在肿瘤中的功能调控提供了新范例。尽管研究未深入探讨泛素 - 蛋白酶体通路中的具体酶类（如 E3 连接酶），但其明确的机制链条和潜在临床转化价值，为胃癌的精准医疗开辟了新方向。
