基于孟德尔随机化与共定位分析揭示EPHB4作为子宫内膜异位症的潜在治疗靶点

本研究针对子宫内膜异位症（Endometriosis）缺乏有效治疗靶点的问题，通过整合deCODE和UKB-PPP数据库的蛋白质数量性状位点（pQTL）数据，采用孟德尔随机化（MR）和共定位分析技术，首次发现EPHB4基因的蛋白水平与疾病风险显著相关（PFDR<0.05，PPH4=0.99），并通过ELISA和RT-qPCR验证其临床表达差异。该研究为开发靶向药物提供了新方向，发表于《Hereditas》具有重要转化价值。

　　

子宫内膜异位症（Endometriosis）是一种困扰全球5%-10%育龄女性的慢性炎症性疾病，以子宫外内膜样组织生长为特征，常导致剧烈疼痛和不孕。尽管手术和激素治疗能缓解症状，但长期疗效有限且副作用明显。更棘手的是，其发病机制尚未完全阐明，导致靶向药物开发停滞不前。在这一背景下，右江民族医学院附属医院联合百色市人民医院的研究团队独辟蹊径，利用遗传学工具探索疾病本质，相关成果发表于《Hereditas》。

研究团队采用三大关键技术：1）基于deCODE（35,559例）和UKB-PPP（54,219例）数据库的蛋白质组学数据，进行汇总数据孟德尔随机化（SMR）分析；2）通过共定位分析（±1000kb窗口）验证基因与疾病的遗传重叠；3）采集24例临床样本（12例患者/对照），采用ELISA检测血浆EPHB4蛋白、RT-qPCR分析外周血单核细胞（PBMCs）mRNA表达。

结果
SMR与共定位分析整合结果
通过多数据库交叉验证，EPHB4被列为Tier 1基因，其蛋白水平升高使疾病风险增加60.8%（deCODE, OR=1.608）和39.8%（UKB-PPP），共定位概率达99%。RSPO3（Tier 2）和CD109等基因（Tier 3）也显示不同程度关联。

临床样本验证
子宫内膜异位症患者血浆EPHB4蛋白浓度显著高于对照（P<0.05），PBMCs中mRNA表达量同样显著上调（P<0.05），与遗传分析结果相互印证。

药物靶点预测
DRUGBANK数据库筛选出11种靶向EPHB4的已上市药物（如抗癌药Dasatinib），为老药新用提供可能。

结论与意义
该研究首次通过多组学整合策略锁定EPHB4为子宫内膜异位症的核心致病基因，其促血管生成特性（通过SDF-1/CXCR4通路）与疾病进展密切相关。临床验证环节强化了发现的可信度，而现有EPHB4抑制剂（如NVP-BHG712）在动物模型中已显示抑制异位病灶血管化的效果，为快速推进临床试验奠定基础。尽管样本量和人群多样性存在局限，但这项研究为突破当前治疗瓶颈提供了精准靶标，同时展示了孟德尔随机化在转化医学中的强大潜力。