铜死亡相关基因特征揭示急性淋巴细胞白血病免疫微环境异质性及药物敏感性的预后价值

本研究针对急性淋巴细胞白血病(ALL)预后评估难题，通过分析12个铜死亡相关基因(CRGs)的遗传变异和单细胞表达特征，构建了基于铜死亡的双分子分型系统。研究发现亚型A和高风险组具有独特的免疫微环境(TME)特征和药物敏感性，建立的6基因预后模型能有效预测生存结局，并筛选出针对高风险患者的潜在靶向药物。该研究为ALL个体化治疗提供了新的分子标志物和干预策略。

　　

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤，尽管近年来治疗手段不断进步，仍有部分患者面临治疗抵抗和复发难题。这种血液系统恶性疾病的异质性使得精准预后评估和个体化治疗成为临床亟待解决的重大问题。与此同时，铜代谢紊乱与肿瘤发生发展的关系日益受到关注——铜作为必需微量元素，不仅参与多种酶的催化反应，其新型调控的细胞死亡方式"铜死亡"(cuproptosis)更被证实与三羧酸循环(TCA cycle)密切相关。然而，铜死亡在ALL中的具体作用机制和临床价值仍属未知领域。

为破解这一科学难题，温州医科大学附属第一医院的研究团队开展了开创性研究，成果发表在《European Journal of Medical Research》。研究人员系统分析了197例ALL患者的基因组数据和临床特征，通过整合多组学分析技术，首次揭示了铜死亡相关基因(CRGs)在ALL中的分子特征及其临床意义。

研究采用的主要技术方法包括：从TARGET数据库获取ALL患者的RNA测序数据和临床信息；使用ConsensusClusterPlus进行分子分型；通过LASSO回归构建预后模型；利用CIBERSORT、ssGSEA和xCell算法评估肿瘤微环境；结合CCLE和CTRP数据库预测药物敏感性；最后通过qRT-PCR在19例临床样本和3种ALL细胞系中进行实验验证。

研究结果部分的重要发现如下：

在"CRGs的遗传变异特征及其与ALL预后的关系"部分，研究发现CDKN2A在ALL中突变频率最高(42%)，且与不良预后显著相关。单细胞分析显示DLAT表达与DNA损伤正相关，LIPT1则与缺氧状态密切相关。

"铜死亡分子分型的鉴定与评估"部分成功将患者分为两个亚型：亚型A高表达LIAS、FDX1等促铜死亡基因，且伴有更高比例的骨髓原始细胞；亚型B则高表达SLC31A1、PDHB等基因。生存分析显示亚型A患者预后更差。

"生物学功能特征与治疗反应性"部分通过功能富集发现，亚型A显著富集于氧化磷酸化(OXPHOS)和氧化应激通路，对铜离子载体elesclomol更敏感；而亚型B则主要与蛋白质合成通路相关。

"肿瘤微环境表型评估与免疫治疗预测"部分揭示亚型A具有更高的CD8⁺ T细胞浸润和免疫检查点表达，免疫表型评分(IPS)显示该亚型可能对免疫检查点抑制剂(ICIs)更敏感。

"预后标志物的开发与验证"部分建立的6基因风险模型(包含ATP5ME、SRP14等基因)在训练集和验证集中均显示出优异的预测性能，高风险组患者3年生存率显著降低。

"风险亚组的临床特征与基因突变"部分发现高风险组与TCF3.PBX1融合阳性显著相关，且IRX2在ALL中主要表现为拷贝数扩增。

"潜在敏感药物的预测"部分筛选出18种对高风险组可能有效的药物，包括蛋白酶体抑制剂carfilzomib和mTOR抑制剂deforolimus等，其中9种药物已进入血液肿瘤临床试验阶段。

"转录因子调控与生物学功能差异"部分通过Cistrome DB数据库预测出6个可能调控CRGs和风险基因的关键转录因子。

研究结论部分强调，这项工作首次系统阐明了铜死亡在ALL中的分子特征和临床价值。通过构建的铜死亡相关预后模型不仅能准确预测患者生存，还能反映肿瘤干细胞特性、免疫微环境特征和药物敏感性差异。特别是发现的亚型特异性治疗靶点(如亚型A对铜离子载体的敏感性)和预测的高风险组敏感药物，为ALL的精准治疗提供了新的干预策略。实验验证部分在细胞系和临床样本中证实了6个预后基因的表达特征，增强了研究结论的可靠性。这项研究不仅深化了对ALL异质性的认识，也为开发基于铜死亡的新型治疗策略奠定了理论基础。