综述：线粒体功能障碍在阿尔茨海默病发病机制中的作用及靶向治疗策略

这篇综述系统阐述了线粒体功能障碍（Mitochondrial Dysfunction）与阿尔茨海默病（AD）的关联，提出线粒体质量控制系统（包括线粒体动力学、线粒体自噬（Mitophagy）和线粒体生物发生）的失调是AD早期病理特征。文章强调Aβ和tau蛋白通过破坏线粒体膜电位（ΔΨm）、呼吸链复合体活性及线粒体相关内质网膜（MAM）功能，形成恶性循环加速神经退行性变，并探讨了靶向线粒体自噬通路（如PINK1/Parkin）的天然化合物（如亚精胺、姜黄素）和合成药物（如二甲双胍）的治疗潜力。

　　

线粒体结构与功能异常在AD中的关键作用

线粒体作为细胞能量工厂，其双膜结构（OMM/IMM）和嵴形态的完整性对维持ATP生成至关重要。AD患者脑组织中，线粒体呈现碎片化、呼吸链复合体（特别是I、IV）活性降低，导致ATP合成不足和活性氧（ROS）过量。Aβ通过TOM复合体侵入线粒体，与VDAC结合后阻断线粒体通透性转换孔（mPTP），引发钙离子（Ca²⁺）超载和细胞凋亡。值得注意的是，线粒体相关内质网膜（MAM）结构紊乱会加剧胆固醇代谢异常，促进β-分泌酶（BACE1）对APP的切割，形成Aβ42/Aβ40比例失衡的恶性循环。

线粒体DNA表观遗传调控与AD关联

线粒体基因组（mtDNA）的D-loop区甲基化（5mC/5hmC）异常在AD早期即出现动态变化。APP/PS1小鼠模型中，细胞色素b（Cyt b）和COX II基因的高甲基化伴随mtDNA拷贝数下降，这与人类AD患者嗅皮质甲基化水平升高现象一致。此外，ncRNA（如miR-195）通过调控BACE1表达影响Aβ生成，提示线粒体表观遗传可能是AD诊断的新靶点。

线粒体动力学失衡的分子机制

线粒体分裂/融合蛋白的失调是AD典型特征：Aβ上调Drp1和Fis1表达，促使线粒体过度分裂；而tau蛋白异常磷酸化则通过抑制Mfn1/2泛素化，导致线粒体融合受阻。值得注意的是，截短型tau（NH2-htau）能错误招募Parkin至线粒体，引发过度线粒体自噬，最终导致突触线粒体耗竭。这种"分裂-融合"失衡会进一步损害轴突运输，加速神经元死亡。

靶向线粒体自噬的治疗曙光

目前研究热点集中在激活PINK1/Parkin通路（如尿石素A）和调节NAD⁺/SIRT1轴（如烟酰胺）的化合物。二甲双胍可通过抑制mTOR促进p62介导的受损线粒体清除，而雷帕霉素则能恢复5xFAD小鼠的认知功能。特别值得关注的是，天然产物姜黄素不仅能上调LC3-II表达，还能通过增强琥珀酸脱氢酶活性双重调控线粒体功能。这些发现为开发兼具抗氧化和线粒体稳态调节功能的AD多靶点药物提供了新思路。

未来展望

线粒体 cascade假说"正逐渐完善：从早期能量代谢异常到后期Aβ/tau病理沉积，线粒体始终处于AD病理网络的核心位置。目前针对MCL-1（UMI-77）和SKN-1/Nrf2通路（番茄碱）的临床前研究显示出良好的神经保护效应，而锂盐（NCT03185208）和达格列净（NCT03801642）的临床试验或将验证靶向线粒体干预策略的转化价值。