抑制组织蛋白酶B通过调控线粒体凋亡和Drp1介导的线粒体分裂改善缺血性脑卒中后认知功能障碍与神经元损伤

为解决缺血性脑卒中后慢性期继发性神经退行性病变问题，研究人员通过建立tMCAO/R小鼠模型，探究CA-074Me抑制Cathepsin B的神经保护机制。研究发现Cathepsin B持续激活会加剧海马CA1区溶酶体-线粒体损伤，而CA-074Me能显著减少Drp1介导的线粒体过度分裂，降低神经元凋亡、神经炎症和氧化应激，为卒中后远程继发损伤提供潜在治疗靶点。

　　

在缺血性脑卒中后，存活脑组织会经历长期继发性退化。组织蛋白酶B（Cathepsin B）如同双刃剑，既参与细胞清理又执行死亡程序。研究者采用改良Longa法建立短暂性大脑中动脉闭塞再灌注（tMCAO/R）小鼠模型，通过脑室立体定位注射CA-074Me（20 μg/1 μl DMSO）特异性抑制Cathepsin B。

实验显示，卒中后同侧海马CA1区出现Cathepsin B持续上调，伴随溶酶体-线粒体级联损伤。CA-074Me干预组不仅改善认知功能障碍，更通过抑制动力相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体过度分裂，显著减少神经元凋亡。有趣的是，这种保护作用不影响小鼠焦虑或抑郁水平，却有效降低神经炎症标志物和氧化应激水平。

深层机制揭示，Cathepsin B抑制能在卒中后28天维持线粒体稳态，其作用如同精准的"分子剪刀"，修剪掉Drp1介导的异常线粒体分裂。这种调控既保护了神经元结构完整性，又像消防员般扑灭了神经炎症和氧化应激的"火势"，为卒中后慢性期治疗提供了崭新的靶向策略。