利拉鲁肽通过调控环氧合酶与α7烟碱型乙酰胆碱受体发挥抗炎作用：基于RAW 264.7巨噬细胞LPS诱导炎症模型的体外与计算机模拟研究

本研究针对利拉鲁肽（GLP-1受体激动剂）在代谢调控外的抗炎机制展开探索，通过LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞模型，结合COX（环氧合酶）和α7nAChR（α7烟碱型乙酰胆碱受体）通路分析，发现利拉鲁肽可显著抑制PGE2、6-keto-PGF1α和TXA2水平，其作用依赖胆碱能信号。计算机模拟显示利拉鲁肽与COX-1/2、PGIS（前列环素合成酶）及α7nAChR具有高结合亲和力，为代谢-炎症共病治疗提供新靶点。

　　

在代谢性疾病与炎症交织的复杂病理网络中，利拉鲁肽（liraglutide）作为GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂的“跨界”潜力逐渐显现。尽管其降糖减重效果已获公认，但越来越多的证据表明，利拉鲁肽可能通过调控免疫反应缓解慢性低度炎症——这一2型糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的共同土壤。然而，这种抗炎作用是否涉及前列腺素（PG）代谢和胆碱能信号？土耳其研究团队通过RAW 264.7巨噬细胞模型与计算机模拟技术，揭开了这一谜题的关键片段。

技术方法概要
研究采用LPS（脂多糖）刺激RAW 264.7巨噬细胞构建炎症模型，通过ELISA检测PGE₂、6-keto-PGF_1α（前列环素代谢物）和TXA₂（血栓素A₂）水平；利用非选择性nAChR拮抗剂美加明（MEC）和α7nAChR选择性拮抗剂甲基牛扁碱（MLA）验证胆碱能通路作用；基于HADDOCK 2.4服务器进行利拉鲁肽与α7nAChR、COX-2、PGIS的分子对接模拟。

研究结果

细胞毒性验证
MTT实验证实1-25 nM利拉鲁肽对巨噬细胞无毒性，为后续功能实验提供安全浓度范围。

前列腺素调控
LPS刺激显著升高PGE₂、6-keto-PGF_1α和TXA₂水平，而利拉鲁肽（10-25 nM）可剂量依赖性抑制这些介质，效果与经典COX抑制剂布洛芬、塞来昔布相当，提示其可能直接干预PG合成通路。

胆碱能通路参与
当使用MEC或MLA阻断nAChR后，利拉鲁肽对6-keto-PGF_1α和TXA₂的抑制作用被部分逆转，表明α7nAChR是其抗炎作用的重要媒介。

计算机模拟验证
分子对接显示利拉鲁肽与α7nAChR（结合能-121.8）、COX-2（-93.7）和PGIS（-136.9）具有高亲和力，关键结合位点包括α7nAChR的ASP104/123、COX-2的HIS342等，从结构层面支持其多靶点作用。

结论与意义
该研究首次揭示利拉鲁肽通过双重调控COX和α7nAChR信号抑制PG合成，其计算机预测的靶点结合模式为代谢-炎症共病治疗提供新思路。尤其值得注意的是，利拉鲁肽与GLP-1在PGIS结合位点的高度相似性，暗示GLP-1受体非依赖途径的可能存在。这些发现不仅拓展了GLP-1类药物在阿尔茨海默病（胆碱能缺陷）或动脉粥样硬化（PG介导血管炎症）等领域的应用前景，也为解释其胃肠道副作用（胆碱能调节异常）提供了机制线索。未来需在动物模型中验证这些靶点的生理相关性，并探索其对中枢胆碱能系统的潜在影响。