中国淋巴管平滑肌瘤病患者恶性肿瘤风险显著增加：一项基于849例队列的临床研究

北京协和医院团队针对罕见病淋巴管平滑肌瘤病(LAM)患者恶性肿瘤风险开展大规模回顾性研究，通过分析849例中国LAM患者队列数据，首次揭示该人群总体恶性肿瘤标准化发病率比(SIR)达3.20（95% CI 1.89-5.05），其中甲状腺癌(SIR=10.87)、乳腺癌(SIR=5.95)和卵巢癌(SIR=24.54)风险尤为突出。研究为LAM患者癌症筛查策略制定提供了重要循证依据，成果发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》。

　　

在罕见病研究领域，淋巴管平滑肌瘤病(LAM)一直是个充满谜团的疾病。这种几乎只发生在育龄期女性的疾病，以肺部弥漫性囊性病变为特征，常导致气胸、乳糜胸等严重并发症。更令人困惑的是，LAM细胞携带的TSC1/TSC2基因突变会异常激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路——这条通路在多种癌症中扮演关键角色。那么，一个自然浮现的问题是：这些患者是否面临更高的癌症风险？尽管国际上有零星研究提示乳腺癌风险可能增加，但受限于LAM的罕见性（全球预估患病率约1/400,000），全面评估其恶性肿瘤风险始终缺乏可靠数据。

北京协和医院呼吸与危重症医学科团队决心破解这个临床谜题。依托国内最大的LAM-China注册研究队列（NCT03193892），研究者们对849例患者进行了系统性分析，结果令人震惊：这些患者不仅总体癌症风险是普通人群的3.2倍，某些特定癌症的风险更是飙升——卵巢癌风险增加24倍，甲状腺癌风险增加近11倍。这些发现为临床实践敲响警钟，提示需要对LAM患者实施更积极的肿瘤监测策略。

研究团队采用多维度技术方法展开攻关：通过回顾性队列设计分析849例患者临床数据（含760例散发型LAM和89例TSC相关LAM），采用欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)诊断标准严格确认病例；利用中国国家癌症中心(NCCR)2018年流行病学数据作为参照，运用精确Poisson检验计算标准化发病率比(SIR)；通过Clopper-Pearson法确定95%置信区间；所有血液样本均储存于通过ISO 20387认证的临床生物样本库；对VEGF-D等生物标志物进行纵向监测。

研究结果部分呈现了一系列重要发现：

"Status of malignant tumor occurrence in the LAM-China cohort"显示，31例(3.65%)患者有恶性肿瘤病史，其中18例在LAM诊断后新发癌症。甲状腺癌(9例)、乳腺癌(8例)和卵巢癌(3例)构成前三位的癌症类型，且80%的LAM与癌症诊断时间间隔在5年内（中位1.5年）。值得注意的是，5例患者使用西罗莫司治疗（中位时长6.8年），但未发现该药物与癌症发生的明确关联。

"The risk of malignancy is greater in LAM patients than in the general population"部分通过精确统计分析揭示，除肺癌(SIR=1.7, p=0.44)外，所有癌症类型的SIR均显著增高：甲状腺癌(p=0.0001)、乳腺癌(p=0.005)和卵巢癌(p=0.0003)的升高幅度尤为突出。肾癌(SIR=48.67)和输尿管癌(SIR=161.54)虽然病例数少，但风险增幅惊人。

年龄分层分析发现"年轻患者风险更显著"的现象：50岁以下患者总体SIR达3.20(p=0.00003)，而50岁以上组SIR=1.65(p=0.24)无统计学意义。研究者推测这可能与绝经前雌激素活性相关，因为LAM本就是雌激素敏感性疾病，而雌激素已被证实与乳腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的发生密切相关。

在讨论环节，作者指出这项研究具有多重创新价值：首次全面评估中国LAM人群恶性肿瘤谱，证实甲状腺癌风险升高这一新发现，验证了国际研究中关于乳腺癌风险增加的结论。特别值得注意的是，虽然LAM病变主要累及肺部，但肺癌风险却未见显著增加——这与日本学者Torasawa团队近期报道的结论相左，可能反映人种差异或环境因素影响。

研究的临床意义不言而喻：建议将甲状腺超声、乳腺钼靶和CA-125检测纳入LAM患者常规随访，尤其对50岁以下患者更需加强监测。同时也澄清了西罗莫司治疗的潜在疑虑——虽然该mTOR抑制剂理论上可能因免疫抑制作用增加癌变风险，但本研究数据并未支持这一假说，这与移植领域的研究结论一致。

当然，作为单中心回顾性研究，该成果仍需多中心前瞻性验证。特别是东西部患者比例失衡（东部占60% vs 全国参照人群40%）可能带来检出偏倚，因为经济发达地区医疗资源可及性更高。但无论如何，这项研究为罕见病与恶性肿瘤的关联机制探索开辟了新视角，也为LAM患者的全生命周期管理提供了重要决策依据。未来研究可深入探索mTOR通路异常与雌激素信号交叉对话在癌变中的作用机制，或开发整合TSC2突变与激素受体状态的个体化风险评估模型。

这项由中国学者完成的扎实研究，不仅填补了亚洲LAM人群恶性肿瘤流行病学数据的空白，更提醒医学界：在诊治罕见病患者时，需要以更广阔的视角关注其整体健康风险。正如通讯作者徐凯峰教授团队强调的，对于LAM这类涉及多系统异常的疾病，多学科协作的全程管理模式或许才是最优解。