circSLC22A3通过miR-19b-3p/TRAK2轴和m6A修饰的ACSBG1 mRNA稳定性调控抑制食管鳞癌侵袭转移的机制研究

本研究针对食管鳞状细胞癌(ESCC)高侵袭转移特性导致的治疗难题，首次揭示环状RNA circSLC22A3通过双重机制抑制ESCC进展：一方面作为miR-19b-3p海绵上调TRAK2表达，另一方面通过结合IGF2BP1降低m6A修饰的ACSBG1 mRNA稳定性。该发现为ESCC提供了新型诊断标志物和治疗靶点，论文发表于《BMC Cancer》。

　　

食管癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)在东亚地区尤为常见。尽管诊疗技术不断进步，ESCC患者的5年生存率仍低于30%，主要归因于肿瘤的高侵袭性和早期转移倾向。复发和转移成为临床治疗的主要障碍，术后局部复发率高达49%，淋巴结阳性患者的远处转移率可达61.3%。这种严峻的现状亟需深入探索ESCC转移的分子机制，为开发新型治疗策略提供理论依据。

近年来，环状RNA(circRNA)作为一类具有闭合环状结构的非编码RNA，在肿瘤发生发展中展现出重要调控作用。circRNA具有高度稳定性及组织特异性表达特征，可通过吸附微小RNA(miRNA)或结合RNA结合蛋白(RBP)等方式参与肿瘤恶性进展。然而，circRNA在ESCC中的具体作用机制尚未完全阐明。南充市中心医院与川北医学院的研究团队通过系统研究，首次揭示了circSLC22A3在ESCC中的抑癌功能及其双重作用机制，相关成果发表在《BMC Cancer》杂志。

研究团队首先对6对ESCC组织进行转录组测序，筛选出291个差异表达的circRNA。通过RT-qPCR验证发现circSLC22A3在ESCC组织和细胞系中显著低表达。为确认其环状特征，研究采用Sanger测序验证反向剪接位点，RNase R消化实验显示circSLC22A3对RNA酶具有抗性，随机引物反转录证实其不含poly(A)尾巴。亚细胞定位分析表明circSLC22A3主要分布于细胞质。临床相关性分析显示，circSLC22A3低表达与患者不良预后显著相关。

在功能研究中，过表达circSLC22A3显著抑制ESCC细胞的迁移和侵袭能力，但不影响细胞增殖。动物实验进一步证实，circSLC22A3过表达可减少肺转移结节形成。分子机制探索发现，circSLC22A3通过两种独立途径发挥作用：

在细胞质中，circSLC22A3作为竞争性内源RNA(ceRNA)吸附致癌miR-19b-3p，解除其对靶基因TRAK2的抑制作用。双荧光素酶报告基因实验证实三者间的直接相互作用，挽救实验表明miR-19b-3p模拟物可逆转circSLC22A3的抑癌效应。TRAK2在ESCC中表达下调，其过表达可抑制肿瘤细胞迁移侵袭。

同时，circSLC22A3与m⁶A阅读蛋白IGF2BP1结合，形成蛋白-RNA复合物。RNA-seq筛选发现ACSBG1是共同靶标，MeRIP-seq证实ACSBG1 mRNA存在m⁶A修饰。circSLC22A3/IGF2BP1复合物通过识别m⁶A修饰促进ACSBG1 mRNA降解，放线菌素D实验显示其稳定性显著降低。ACSBG1在ESCC中高表达且促进肿瘤进展，其敲除可抑制细胞迁移侵袭。

这项研究创新性地揭示了circSLC22A3通过circSLC22A3/miR-19b-3p/TRAK2和circSLC22A3/IGF2BP1/ACSBG1双重轴抑制ESCC转移的分子机制。不仅丰富了circRNA在肿瘤中的调控网络认知，更重要的是为ESCC提供了潜在的诊断标志物和治疗靶点。特别是针对circSLC22A3下游通路的设计，可能为开发抑制ESCC转移的新型治疗策略开辟道路。该研究为理解ESCC的分子发病机制提供了重要理论依据，具有显著的临床转化价值。