解锁lncRNA FENDRR在糖尿病心肌病中的治疗潜力：基于miR-296-5p/HMGA1轴的新靶点与机制研究

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病患者高死亡率的重要并发症，现有疗法效果有限。同济大学医学院杨浦医院团队聚焦长链非编码RNA（lncRNA）FENDRR，通过临床样本分析和高糖诱导的H9c2细胞模型，首次揭示FENDRR通过调控miR-296-5p/HMGA1轴加剧心肌细胞凋亡、氧化应激及炎症反应，其血清水平对DCM诊断具有高灵敏度（82.98%）和特异性（83.67%），为DCM的早期诊断和靶向治疗提供了新策略。

　　

糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy, DCM）是糖尿病患者特有的心脏并发症，全球患病率高达12%，超过半数糖尿病患者因此死亡。尽管现有治疗手段如血糖控制、生活方式干预等能部分缓解症状，但疗效有限且周期漫长。更棘手的是，DCM早期常无症状，待出现心力衰竭表现时已错过最佳干预时机。这种"沉默杀手"的特性，加上其巨大的社会经济负担，迫使医学界亟需寻找更精准的诊断标志物和新型治疗靶点。

近年来，长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）的调控作用成为心血管疾病研究的热点。其中，FENDRR因在心脏发育和心肌纤维化中的关键作用备受关注，但其在DCM中的角色仍是未解之谜。同济大学医学院杨浦医院的研究团队敏锐捕捉到这一空白，展开了一项从临床到机制的多层次研究。

研究团队首先收集了96例2型糖尿病（T2DM）患者的临床样本，其中47例合并DCM。通过对比分析发现，DCM患者血清中FENDRR表达显著升高，且与糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）等危险因素独立相关。受试者工作特征（ROC）曲线显示，FENDRR诊断DCM的曲线下面积（AUC）达0.888，灵敏度为82.98%，特异性达83.67%，这一发现为DCM的无创诊断提供了潜在血液标志物。

为阐明机制，团队构建了高糖（30 mmol/L）处理的H9c2心肌细胞模型，模拟DCM的病理环境。研究发现：

FENDRR对心肌细胞损伤的影响
高糖环境下FENDRR表达上调会促进细胞凋亡，表现为促凋亡蛋白Bax升高而抗凋亡蛋白Bcl-2降低；同时加剧心肌酶（LDH、CK-MB、AST）释放，抑制抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT）活性，并升高炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）水平。而敲低FENDRR能显著逆转这些损伤，证实其是DCM进展的关键推手。

FENDRR-miR-296-5p-HMGA1调控轴的验证
通过生物信息学预测和双荧光素酶报告实验，团队首次证实FENDRR能像"分子海绵"般吸附miR-296-5p，而miR-296-5p又可靶向抑制HMGA1的表达。在DCM患者和高糖处理的细胞中，miR-296-5p表达与FENDRR呈负相关（r=-0.616），HMGA1则与miR-296-5p负相关（r=-0.688）。功能实验显示，抑制miR-296-5p会抵消FENDRR敲低对心肌的保护作用，而HMGA1正是介导这一过程的下游效应分子。

联合诊断价值
值得注意的是，当联合FENDRR、miR-296-5p和HMGA1三者时，DCM诊断的AUC提升至0.975，显著优于单一指标，展现出多标志物联用的临床潜力。

这项研究首次系统揭示了FENDRR/miR-296-5p/HMGA1轴在DCM中的调控网络，不仅为理解DCM发病机制提供了新视角，更开创性地提出：

1. FENDRR可作为DCM的新型诊断标志物
2. 该调控轴可能成为逆转心肌损伤的干预靶点
3. 多指标联合检测策略能显著提升诊断准确性

尽管研究存在未探索HMGA1下游通路等局限，但其突破性发现已为DCM的精准诊疗开辟了新路径。未来研究可进一步验证该调控轴在动物模型中的治疗效果，并探索其与脂代谢紊乱的交互作用，为转化医学提供更坚实的理论基础。

（关键技术方法概要：研究采用T2DM患者血清样本队列（n=96）和高糖诱导的H9c2细胞模型，通过qRT-PCR检测RNA表达，流式细胞术分析凋亡，ELISA测定心肌酶和炎症因子，双荧光素酶报告基因验证分子互作，结合生物信息学预测靶点关系。）