KLF13通过调控GPIHBP1介导的甘油三酯代谢促进食管癌进展的机制研究

本研究针对食管癌(EC)治疗靶点匮乏的临床难题，揭示了转录因子KLF13通过直接激活脂代谢关键基因GPIHBP1，促进甘油三酯(TAG)和游离脂肪酸(FFA)代谢，从而驱动EC细胞增殖、迁移及肿瘤生长的分子机制。该发现为EC的代谢靶向治疗提供了新策略，具有重要转化价值。

　　

食管癌是全球癌症相关死亡的第六大原因，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)和腺癌(EAC)的5年生存率仅为9%-27.1%，亟需新的治疗靶点。Kruppel样因子(KLF)家族在癌症中具有双重调控作用，但KLF13在EC中的功能尚未明确。北京大学肿瘤医院（内蒙古院区）等机构的研究人员通过多组学分析，首次揭示KLF13通过脂代谢重编程促进EC进展的机制，相关成果发表于《Cell Death and Disease》。

研究采用TCGA数据库分析、临床样本检测（100例EC vs 80例癌旁）、RNA-seq/Chip-seq双组学筛选、体外功能实验（CCK-8/Transwell/流式细胞术）及裸鼠移植瘤模型等关键技术。临床队列发现KLF13在EC组织显著高表达且与不良预后相关（IHC评分p<0.001）。机制上，KLF13直接结合GPIHBP1启动子（ChIP-seq鉴定6个结合位点），激活该基因转录（荧光素酶活性提升2.1倍），进而促进TAG（下降37.5%）和FFA（下降42.3%）代谢（代谢组学验证）。功能回复实验证实，KLF13过表达使EC细胞增殖率提高1.8倍（p<0.01），而联合shGPIHBP1可逆转此效应（肿瘤体积减少58%）。

主要结果：

1. KLF13在EC中高表达：TCGA和临床样本显示KLF13 mRNA和蛋白水平在EC组织较正常组织上调3.2倍（p<0.001），且高表达患者生存期缩短（HR=1.89）。
2. KLF13促进EC恶性表型：shKLF13使KYSE-450细胞凋亡率增加2.4倍（Annexin V⁺细胞占32.7%），迁移能力降低61%（Transwell实验），而过表达KLF13则加速伤口愈合（48小时愈合率提高75%）。
3. KLF13调控脂代谢：RNA-seq富集分析显示KLF13敲除后脂肪酸代谢通路显著抑制（NES=-2.31），代谢组学检测到TAG水平下降41.5%。
4. KLF13/GPIHBP1轴机制：ChIP-PCR证实KLF13结合GPIHBP1启动子-1.2kb区域（富集度3.8倍），双荧光素酶报告基因实验验证其转录激活作用（活性提升2.7倍）。
5. 体内验证：KLF13过表达使裸鼠移植瘤重量增加2.3倍（p<0.01），而KLF13+shGPIHBP1组肿瘤体积较单过表达组减小54%。

结论与意义：该研究首次阐明KLF13通过转录激活GPIHBP1驱动EC脂代谢重编程的新机制，不仅拓展了对KLF家族肿瘤相关功能的认识，还为EC提供了潜在的治疗靶点——针对KLF13/GPIHBP1轴的抑制剂可能成为新型代谢干预策略。研究创新性地将转录调控与肿瘤代谢微环境相联系，为理解EC进展的分子基础提供了重要线索。