PRMT5与MAT2A联合抑制在MTAP纯合缺失型胶质瘤模型中的强效合成致死效应及其机制研究

针对胶质瘤异质性导致的治疗难题，苏州大学附属第四医院团队探索了PRMT5与MAT2A抑制剂联合靶向治疗的合成致死效应。研究发现该组合通过下调PI3K-AKT通路，显著抑制MTAP-/-胶质瘤细胞增殖并诱导DNA损伤性凋亡，动物实验证实其延长生存期的潜力，为MTAP缺失型胶质瘤提供了精准治疗新策略。

　　

胶质瘤作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗面临两大核心挑战：肿瘤异质性导致传统疗法易复发，以及血脑屏障限制药物递送。尤其MTAP基因在30%胶质瘤中发生纯合缺失，这类患者预后更差且缺乏靶向治疗方案。PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）和MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶2A）构成的甲基化代谢轴，因其在MTAP缺失细胞中的独特依赖性，成为极具潜力的合成致死靶点。

苏州大学附属第四医院黄玉伦团队在《Cell Death Discovery》发表研究，通过多组学分析和多层次实验验证，首次系统评估了PRMT5-MAT2A双靶抑制策略的协同效应。研究采用TCGA数据库生物信息学分析、10种胶质瘤细胞系模型（含5种MTAP^-/-）、患者来源类器官（PDO）和原位移植小鼠模型，结合转录组测序、LC-MS代谢分析和彗星实验等关键技术。

研究结果显示：临床数据分析揭示MTAP低表达与不良预后显著相关（p<0.05），且PRMT5/MAT2A在肿瘤组织中过表达。体外实验证实，10 nM浓度下PRMT5抑制剂使MTAP^-/-细胞（LN18/U87）的SDMA（对称二甲基精氨酸）水平降低80%，而MAT2A抑制剂使SAM（S-腺苷甲硫氨酸）减少65%。协同指数分析显示两药联用产生强协同效应（SynergyScore>20），特异性诱导MTAP^-/-细胞G₂/M期阻滞（cyclin B1下调3.5倍）和γ-H2AX标记的DNA损伤。

机制研究发现：双药联用通过PI3K-AKT通路抑制发挥合成致死作用，AKT激活剂SC79可部分逆转该效应。患者来源类器官实验显示，14天联合治疗使MTAP^-/-类器官结构完全瓦解，Ki67阳性率下降90%。小鼠原位模型证实，口服PRMT5抑制剂（100 mg/kg）联用MAT2A抑制剂（5 mg/kg）使肿瘤体积缩小78%，中位生存期延长2.3倍（p<0.001），且未出现明显毒性。

该研究创新性在于：首次在神经肿瘤领域验证PRMT5-MAT2A轴的双重靶向价值，突破血脑屏障限制的抑制剂设计为临床转化奠定基础。讨论部分指出，相较于第一代PRMT5抑制剂（如GSK3326595）的血液毒性问题，本研究开发的脑穿透性抑制剂展现出更优的安全性特征。未来需进一步优化给药方案，并探索与其他靶向疗法（如PARP抑制剂）的联用潜力。这项研究为MTAP缺失型胶质瘤的精准治疗提供了全新范式，相关抑制剂已进入临床前评估阶段。