意大利肥厚型心肌病患者中MYBPC3 c.2309-2A>G奠基者变异的探索与临床意义

来自意大利多家转诊中心的研究人员针对肥厚型心肌病（HCM）患者开展了一项关于MYBPC3 c.2309-2 A>G剪接变异的奠基者效应研究。通过分析5251例HCM患者，发现11.6%携带该变异，并证实其起源于意大利拉齐奥大区，具有独特的5.2 Mb单倍型和年龄依赖性外显率。RNA分析显示该变异导致内含子滞留和MYBPC3单倍剂量不足，为HCM的精准筛查和个体化管理提供了重要依据。

　　

在肥厚型心肌病(HCM)的遗传学版图中，MYBPC3基因的致病性变异堪称"头号玩家"。这项聚焦意大利人群的研究揭开了MYBPC3 c.2309-2 A>G剪接变异的神秘面纱——这个藏在内含子里的"捣蛋鬼"通过破坏RNA剪接机制，导致23和24号内含子滞留，使得心肌肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）表达量断崖式下跌。

研究人员像侦探般追溯变异起源，通过短串联重复序列(STR)和标签SNP分析，在携带者中发现了长达5.2兆碱基的"遗传指纹"。分子钟分析显示这个变异大约在481年前诞生于罗马所在的拉齐奥大区，堪称意大利版的"始祖突变"。

临床数据揭示了有趣的性别差异：男性携带者不仅发病更早（平均年龄提前约10年），还表现出更显著的室间隔肥厚和不良预后。这种"男女有别"的疾病表现提示性激素可能参与调控MYBPC3单倍剂量不足的代偿机制。

当与其他MYBPC3奠基者变异（如南亚常见的25号外显子缺失）对比时，这个意大利特色变异展现出独特的临床特征谱，为理解基因型-表型关联提供了新视角。这项研究不仅完善了HCM的遗传图谱，更启示我们：在精准医疗时代，追溯变异起源就像绘制"遗传族谱"，能为区域性筛查策略提供导航。