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为解决传统随机对照试验（RCT）难以识别个体最佳治疗的问题，研究人员开展克罗恩病（CD）个性化治疗研究，利用 15 项 RCT 数据（N=5703）识别 7 个对三类药物响应不同的亚组，凸显个性化医学及多样本招募的重要性。
在医学领域，传统的临床实践往往基于对患者结果的平均研究，这在面对患者间治疗反应差异显著的情况时，可能并非最佳策略。以克罗恩病（Crohn’s disease, CD）为例，这一胃肠道疾病具有多样的表型和治疗反应，过去二十年虽有许多药物基于安慰剂对照随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）获批，但药物间的平均疗效对比尚不明确，更遑论个体层面的治疗效果预测。随机对照试验作为研究医疗干预的金标准，虽能确定群体层面的最佳干预措施，却难以满足个性化治疗的需求，尤其在疾病异质性普遍存在的当下，开发能够从临床数据中学习最佳个性化治疗方案的方法迫在眉睫。在此背景下，美国加州大学旧金山分校的研究人员开展了相关研究，旨在利用历史 RCT 数据构建个性化治疗框架，并将其应用于克罗恩病，以解决传统研究的局限性，推动个性化医学的发展。该研究成果发表在《npj Digital Medicine》上。
为开展研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先是个体参与者数据荟萃分析（Individual Participant Data Meta-Analyses, IPDMA），这是荟萃分析的金标准，能够考虑患者异质性并发现不同治疗反应的亚组；其次是序贯回归和模拟（Sequential Regression and Simulation, SRS）方法，用于对临床试验数据进行标准化处理，分离安慰剂效应和药物效应，以模拟虚拟队列的头对头试验结果；此外，研究还运用了统计假设检验和 10 折交叉验证来识别亚组并验证模型的稳定性，同时开发了决策支持工具原型，用于临床治疗推荐。研究数据来源于 15 项 RCT，涵盖 5703 名参与者，涉及抗 TNF、抗 IL-12/23 和抗整合素三类药物。
研究结果
队列特征与模型构建
研究队列包含来自 15 项试验的 5703 名参与者，涉及抗 TNF、抗 IL-12/23 和抗整合素三类药物。通过 SRS 方法，研究人员构建了安慰剂模型和药物类别模型。安慰剂模型显示，研究年份、基线 CDAI（克罗恩病活动指数）、年龄、CRP（C 反应蛋白）、抗 TNF 使用史等是安慰剂效应的显著预测因子。药物类别模型则识别出不同药物响应的预测因子，如抗 IL-12/23 的疗效与抗 TNF 使用史、CRP 呈正相关，与 BMI 呈负相关；抗 TNF 的疗效与基线 CDAI、CRP 呈正相关，与年龄呈负相关。
亚组分析
通过模拟潜在治疗结果并进行两两 t 检验，研究识别出 7 个亚组。其中最大亚组（55%, N=3142）对所有药物类别响应不明确；第二大亚组（42%, N=2418）显示抗 TNF 疗效最佳；此外，还发现一个由 50 岁以上女性为主的亚组（2.5%, N=139），对抗 IL-12/23 响应显著优于其他药物，该亚组在试验中仅占 2%，但在真实世界中占比达 25%，提示临床试验存在选择偏倚。
决策支持工具与敏感性分析
研究开发了决策支持工具原型（
crohnsrx.org），基于患者特征输入提供治疗推荐。敏感性分析显示，线性混合效应模型与随机森林模型在亚组分配上具有高度一致性（92%），且关键变量缺失时仍能保持结论一致性，验证了模型的稳健性。
样本量计算与偏倚评估
样本量计算表明，针对 50 岁以上女性亚组设计的前瞻性试验，若每组 250 人，有 97% 的把握度验证抗 IL-12/23 的疗效优势。对加州大学健康数据仓库的分析显示，临床试验中抗 IL-12/23 优势亚组及黑人参与者均显著代表性不足，揭示了临床试验中潜在的选择偏倚。
研究结论与讨论
本研究通过 IPDMA 和 SRS 方法，成功从克罗恩病的历史 RCT 数据中识别出具有不同药物响应特征的亚组，尤其是发现 50 岁以上女性对抗 IL-12/23 的独特响应，为个性化治疗提供了实证依据。研究开发的决策支持工具为临床医生提供了基于个体特征的治疗推荐手段，有望改善患者预后。同时，研究揭示的临床试验选择偏倚问题，强调了在未来研究中纳入更多样化人群的重要性，以确保研究结果的普适性和公平性。该研究不仅为克罗恩病的治疗提供了新方向，也为其他疾病的个性化医学研究提供了可借鉴的框架，推动了从群体医学向精准医疗的转型，具有重要的科学意义和临床应用价值。研究结果表明，充分利用历史 RCT 数据，结合先进的统计方法，能够挖掘出传统分析所忽视的个体差异，为优化治疗策略和临床试验设计开辟了新路径。
