LOXL2 通过增强子调控 DNA 损伤修复降低高级别浆液性卵巢癌对 PARP 抑制剂敏感性的机制研究

针对 PARP 抑制剂（PARPi）在同源重组修复 proficient（HRP）肿瘤中疗效有限的问题，研究揭示赖氨酰氧化酶样 2（LOXL2）是驱动 PARPi 耐药的关键表观调控因子。发现 LOXL2 通过激活超级增强子复合物核心成分 BRD4，增强 DNA 损伤修复（DDR）基因表达。抑制 LOXL2 可诱导 HRP 肿瘤 “BRCAness” 表型，联合 BET 抑制剂可克服耐药，为拓展 PARPi 应用提供新策略。

　　

赖氨酰氧化酶样 2（LOXL2）通过促进超级增强子调控的 DNA 损伤修复（DDR）降低高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的敏感性。研究发现，LOXL2 高表达与 HGSOC 患者预后不良和疾病复发相关。功能研究显示，敲除或药物抑制 LOXL2 可增强 PARPi 对卵巢癌和乳腺癌 HRP 模型的抑制作用。机制上，LOXL2 直接与超级增强子复合物核心成分 BRD4 互作并激活其转录，进而上调 MDC1、KAT5 和 USP7 等 DDR 基因表达。值得注意的是，抑制 LOXL2 可在 HRP 肿瘤中诱导 “BRCA 缺失样（BRCAness）” 表型，通过削弱 DDR 能力使其对 PARPi 更敏感。联合 BET 抑制剂与 PARPi 可消除 LOXL2 介导的耐药，证实 BRD4 在此过程中的关键作用。该研究表明 LOXL2 是克服多种肿瘤类型 HRP 模型中 PARPi 耐药的可成药表观靶点，提供了不依赖 HR 状态的治疗策略，有望扩大 PARPi 获益人群。