基于机器学习构建结肠腺癌血管生成特征谱：临床预后与免疫治疗指导新策略

结肠腺癌(COAD)预后差且存在分子异质性，传统AJCC分期无法满足个体化治疗需求。为解决这一难题，滕州市中心人民医院团队通过整合10种机器学习算法，构建了血管生成相关共识特征谱(CARS)，发现低CARS组免疫激活且对免疫治疗敏感，高CARS组血管生成活跃且呈免疫抑制状态。该研究为COAD预后分层和精准治疗提供了新型生物标志物，成果发表于《Scientific Reports》。

　　

结肠腺癌(COAD)作为结直肠癌的主要亚型，占全球癌症相关死亡的第三位。尽管诊断技术不断进步，但患者预后仍不理想，其根本原因在于肿瘤的高度异质性和复杂的微环境特征。血管生成作为癌症标志性特征之一，不仅为肿瘤提供营养支持，还与免疫微环境形成动态互作网络。然而，现有研究多聚焦单一血管生成相关基因(ARGs)的作用，缺乏系统性评估体系，且血管生成与免疫治疗响应的关联机制尚未阐明。

为解决这一科学难题，滕州市中心人民医院的研究团队通过整合多组学数据和机器学习算法，构建了血管生成相关共识特征谱(CARS)，系统揭示了血管生成在COAD预后预测和免疫治疗指导中的关键作用。该研究发表于《Scientific Reports》，为COAD精准治疗提供了新思路。

研究采用TCGA和GEO数据库的转录组、突变及临床数据，结合GeneCards筛选的4730个ARGs，通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)和差异表达基因(DEGs)分析鉴定关键模块基因。利用10种机器学习算法的101种组合（包括随机生存森林RSF、逐步Cox回归等）构建预后模型，并通过C-index评估模型性能。单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析血管生成基因的细胞特异性表达，药敏分析基于GDSC、CTRP和PRISM数据库筛选潜在治疗药物。

识别COAD中关键模块与ARGs
WGCNA分析发现绿色模块与COAD呈正相关，蓝色模块呈负相关，共筛选出249个候选基因。功能富集显示这些基因富集于p53信号通路等癌症相关通路，其中34个基因与总生存期(OS)显著相关，包括10个风险基因和24个保护基因。

通过整合机器学习算法构建预后特征谱
RSF+StepCox[forward]算法构建的CARS模型性能最优（平均C-index=0.636），包含PCSK5、VEGFA等6个核心基因。低CARS组患者生存期显著延长，且模型预测准确性优于既往50种标志物。

CARS与临床变量的相关性分析
高CARS组与晚期AJCC分期显著相关，整合年龄、M分期等指标构建的列线图在1/3/5年预测中表现出色（C-index=0.72）。决策曲线证实其临床实用性优于传统分期系统。

不同CARS组的分子机制
高CARS组富集上皮间质转化(EMT)和血管生成通路，低CARS组以氧化磷酸化为特征。基因组分析显示高CARS组TP53突变频率达74%，且与高肿瘤异质性(MATH评分)相关，联合分析可进一步提升预后预测效能。

免疫景观与免疫治疗响应预测
低CARS组呈现"热肿瘤"特征，CD8⁺T细胞浸润增加且TMB/TNB水平较高。IMvigor210队列验证显示低CARS组对PD-L1抑制剂响应率更高（P<0.001），TIDE算法预测结果一致。

药物敏感性分析
针对高CARS组筛选出axitinib、olaparib等11种潜在敏感药物，其中BX795与CARS负相关性最强（r=-0.32）。

scRNA-seq揭示VEGFA与巨噬细胞分化的关联
单细胞分析发现VEGFA在巨噬细胞中高表达，拟时序分析显示其表达与MRC1⁺M2型巨噬细胞分化正相关（r=0.44）。TCGA数据证实VEGFA表达与M2巨噬细胞浸润程度显著相关。

该研究通过多组学整合和机器学习构建的CARS模型，首次系统阐明了血管生成特征与COAD免疫微环境的互作机制。其创新性体现在：1）突破传统单一基因研究模式，采用集成算法提升模型稳健性；2）揭示VEGFA通过调控巨噬细胞极化影响肿瘤微环境的新机制；3）提出CARS联合TMB的"冷/热肿瘤"分层策略，为免疫治疗筛选提供新标准；4）针对高CARS组筛选的靶向药物具有临床转化潜力。局限性在于回顾性研究的固有偏差，未来需通过前瞻性试验验证模型效能。这项研究为COAD的个体化治疗决策提供了重要理论依据和实用工具。