基于扩散模型的分数布朗运动轨迹欧氏距离矩阵生成与修复：在染色体三维结构解析中的应用

针对高噪声、不完整的染色体距离矩阵数据难以准确重建的问题，俄罗斯斯科尔科沃理工学院团队开发了基于扩散模型的欧氏距离矩阵(EDM)生成与修复方法。研究证明该方法能有效学习分数布朗运动(fBm)轨迹的非局部相关性，在染色体FISH数据补全中优于传统生物信息学方法，为高通量组学数据分析提供了新型物理信息驱动的生成式AI解决方案。

　　

在生命科学领域，解析染色体的三维空间结构是理解基因调控机制的关键。然而，通过荧光原位杂交(FISH)等实验技术获得的染色体距离矩阵往往存在大量缺失数据，这严重阻碍了对单细胞水平染色体构象变化的精确分析。传统生物信息学方法在处理这类不完整数据时面临严峻挑战，特别是在保持染色体固有的分形特征方面表现欠佳。与此同时，尽管扩散模型在图像生成领域展现出强大能力，但其能否学习并复现具有强关联性的复杂物理系统（如分数布朗运动轨迹）仍属未知。

俄罗斯斯科尔科沃理工学院联合德国波茨坦大学的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究中，创新性地将欧氏距离矩阵(EDM)视为特殊图像，开发了基于扩散概率模型的生成与修复框架。研究人员首先构建了分数布朗运动(fBm)轨迹的EDM数据集，涵盖亚扩散(H=1/3)、正常扩散(H=1/2)和超扩散(H=2/3)三种状态。通过训练去噪扩散概率模型(DDPM)，系统评估了模型学习非局部相关性的能力，并比较了DDPM、DDRM、DDNM和RePaint等多种扩散修复方法在EDM补全任务中的表现。

关键技术方法包括：1) 采用Davies-Harte算法生成不同Hurst参数的fBm轨迹数据集；2) 设计贪心算法验证图结构刚性；3) 使用UNet2DModel架构训练扩散模型；4) 应用FISTA低秩补全和轨迹优化作为基准方法；5) 利用670个HCT116细胞系的FISH实验数据验证模型性能。

研究结果显示：在无条件生成任务中，扩散模型成功复现了fBm轨迹的幂律标度关系<>²(s)>^1/2～s^H，且生成的EDM矩阵秩保持理论预期值(r=5)。当缺失率μ<0.6时，扩散修复与精确的FISTA补全效果相当；在高缺失率(μ=0.9)下，DDRM方法以最低RMSE(0.42±0.04)保持最优性能。值得注意的是，扩散修复显著优于数据库搜索——即使数据库规模达到10⁵，其FID分数仍比扩散模型高出一个数量级。理论分析表明，扩散模型的有效数据库规模log(M*)≈76.7，与fBm轨迹的理论熵值高度吻合。

在生物学应用中，研究团队将H=1/3的预训练模型应用于 cohesin缺失条件下的染色体FISH数据。结果显示，DDRM修复的矩阵不仅保持正确的回转半径(R_g)分布，其RMSE(84.2±2.8 nm)也显著优于传统方法如最近邻填补(111.4±3.2 nm)和集合平均(147.4±5.2 nm)。这证实了基于物理先验的生成模型在生物数据修复中的独特优势。

这项研究的重要意义在于：首次证明扩散模型能有效学习复杂物理系统的非局部关联特征，为EDM补全问题提供了超越传统低秩近似的解决方案。所建立的fBm基准不仅适用于染色体构象研究，还可拓展至其他具有长程关联的生物网络分析。同时，研究通过严格的数学论证澄清了扩散模型与简单记忆效应的本质区别，为生成式AI在科学计算中的应用奠定了理论基础。未来，该方法有望与Hi-C等技术结合，推动单细胞三维基因组学的定量研究迈向新高度。