基于生物信息学与分子动力学模拟探索芫荽对非糜烂性食管炎的治疗潜力与作用靶点

本研究针对质子泵抑制剂(PPI)治疗非糜烂性反流病(NERD)存在的复发率高、感染风险增加等问题，通过整合WGCNA、机器学习、分子对接等技术，发现芫荽(Coriandrum sativum)活性成分Ammidin、β-谷甾醇等可靶向调控KDR/LCN2基因，为开发新型植物药治疗NERD提供理论依据。

　　

胃食管反流病(GERD)困扰着全球约20%的人群，其中70%属于内镜下无黏膜损伤的非糜烂性反流病(NERD)。当前主流的质子泵抑制剂(PPI)治疗面临两大困境：68%患者停药后症状复发，长期使用还会增加艰难梭菌感染和肺炎风险。更令人担忧的是，最新证据表明NERD可能与胃癌发生相关。在这种临床背景下，寻找安全有效的替代疗法迫在眉睫。

成都大学药学院徐玉玲团队将目光投向了厨房里的常见香料——芫荽（学名Coriandrum sativum）。这种在《本草纲目》中记载能"通心脾，达四肢"的植物，已有研究显示其具有促进胃肠动力、缓解胃部不适的作用。但芫荽改善食管健康的具体机制始终是个未解之谜。研究人员通过多组学联用策略，首次系统揭示了芫荽治疗NERD的潜在活性成分与分子靶点，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究采用GSE182974和GSE226303两个基因表达数据集，整合了差异表达基因(DEG)分析、WGCNA模块构建、随机森林与支持向量机递归特征消除(SVM-RFE)机器学习算法筛选关键基因。通过蛋白互作网络(PPI)分析结合外部数据集验证锁定核心靶点后，采用分子对接和100 ns分子动力学(MD)模拟评估芫荽活性成分与靶点的结合特性。

研究结果

差异表达基因鉴定
分析发现1680个DEGs（902个上调，778个下调）。GO富集显示这些基因主要参与细胞外基质组织、上皮形态发生等生物学过程；KEGG通路分析提示细胞因子-细胞因子受体相互作用、ECM-受体相互作用等通路显著富集。

WGCNA网络构建
基因共表达网络鉴定出14个模块，其中antiquewhite2、midnightblue和skyblue模块与NERD表型高度相关（相关系数分别达-0.80、-0.92和-0.73）。三个模块共有195个枢纽基因。

机器学习筛选标志物
随机森林算法筛选出40个特征基因，SVM-RFE鉴定出21个，取交集获得29个候选基因。PPI网络显示BRCA1、KDR等蛋白存在密切相互作用，外部数据集验证确认KDR和LCN2表达差异最显著。

候选蛋白定位分析
KDR在食管和胃部高表达，亚细胞定位于核内质网系统；LCN2则主要分布于胞外空间和外泌体。生存分析提示二者表达水平与胃癌患者总体生存期(OS)显著相关。

分子对接与动力学模拟
芫荽活性成分与靶点结合能：Ammidin-KDR为-8.07 kcal/mol，β-谷甾醇-LCN2达-11.23 kcal/mol。MD模拟显示复合物RMSD在18-23 ns后稳定，MM/GBSA计算结合自由能分别为-191.513±82.519 kJ/mol和-193.775±88 kJ/mol，氢键分析证实结合构象稳定。

结论与意义
该研究首次通过系统药理学方法阐明：芫荽中的Ammidin、β-谷甾醇等成分可能通过靶向调控KDR（血管内皮生长因子受体2）和LCN2（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）发挥治疗NERD的作用。KDR参与黏膜血管生成与修复，LCN2调控铁代谢和炎症反应——这两个靶点恰能针对NERD的核心病理环节。分子动力学证实活性成分-靶点复合物具有优异的稳定性，为后续剂型开发奠定基础。

这项研究的突破性在于：①将传统药用植物的经验性应用转化为靶向明确的现代治疗方案；②为PPI治疗受限的NERD患者提供潜在替代选择；③采用的"数据库挖掘-机器学习-实验验证"研究范式可为其他中药现代化研究提供借鉴。当然，后续仍需开展细胞与动物实验验证这些计算预测结果，并深入探索可能的耐药机制。随着精准医学的发展，这种基于多组学整合的天然药物研发策略有望催生更多突破性疗法。