Eomesodermin与BAF复合体协同调控滋养外胚层谱系扩张与侵袭的分子机制

本研究针对T-box转录因子Eomesodermin（Eomes）在滋养外胚层（TE）谱系维持中的分子机制这一关键科学问题，通过多组学技术揭示了Eomes与BAF染色质重塑复合体的协同作用。研究人员发现Eomes通过作为“分子门挡”（doorstop）维持TE特异性染色质可及性，同时调控细胞黏附与侵袭相关基因的表达，为理解胚胎植入障碍提供了新机制。该成果发表于《Nature Communications》，为早期胚胎发育和胎盘形成研究提供了重要理论依据。

　　

胚胎发育早期，滋养外胚层（TE）谱系的命运决定关乎整个生命起始的成败。这个外层细胞群体不仅需要维持自我更新能力形成胚外外胚层（ExE），还必须获得侵袭能力以完成胚胎植入——这一过程失败将直接导致妊娠终止。尽管已知T-box转录因子Eomesodermin（Eomes）对TE谱系维持至关重要，但其如何协调染色质重塑与基因调控网络仍如雾里看花。

牛津大学的研究团队在《Nature Communications》发表的这项研究，如同为这个发育黑箱投入一束强光。他们发现Eomes与经典BAF（cBAF）染色质重塑复合体形成功能联盟，通过独特的“门挡”机制锁定TE特异性增强子的开放状态。当研究人员使用dTAG系统急性敲除Eomes或药物抑制Brg1（BAF复合体ATP酶亚基）时，全基因组范围内数千个远端调控元件如同多米诺骨牌般相继关闭。这些区域富集了TSC维持基因（如Elf5、Fgfr2）和细胞侵袭相关基因（如Lama1、Cdh1）的调控序列，完美解释了Eomes缺失胚胎为何既无法维持ExE干细胞池，又丧失子宫上皮穿透能力。

研究采用四大关键技术：1）RIME（内源蛋白快速免疫沉淀质谱）鉴定Eomes相互作用组；2）CUT&RUN-seq绘制全基因组结合图谱；3）dTAG-13诱导的蛋白质急性降解系统；4）BRMO14介导的Brg1酶活抑制实验。这些技术如同精密的分子手术刀，逐层解剖Eomes的功能机制。

Eomes蛋白互作网络揭示多功能支架特性
通过RIME分析，研究人员捕获到Eomes的“社交圈”包含三大类伙伴：TE特异性转录因子（如Tfap2c、Esrrb）、染色质修饰酶（如Lsd1、NuRD复合体）以及BAF复合体亚基（Brg1/Smarca4、Arid1a等）。这些互作蛋白在TE发育中各自扮演关键角色，暗示Eomes可能作为分子支架整合多种调控信号。

基因组“门挡”机制的发现
CUT&RUN-seq鉴定出4145个Eomes结合位点，81.4%位于启动子远端区域。当急性去除Eomes或抑制Brg1活性时，ATAC-seq显示这些区域染色质可及性显著降低，如同被关上的闸门。特别值得注意的是，72%的Eomes依赖性开放区域同时受Brg1调控，表明二者协同维持TE增强子的活性状态。这种“门挡”模型解释了为何Eomes缺失会导致TE特异性基因表达程序崩溃。

双刃剑：干细胞维持与分化平衡
RNA-seq时间序列揭示Eomes如同基因表达的精密调度员：一方面激活TSC维持网络（Fgfr1、Sox2、Elf5），另一方面抑制分化标记物（Hand1、Cited2）。有趣的是，Eomes蛋白缺失会触发其mRNA水平上调，形成自我调节回路。这种双向调控确保TE干细胞在适当信号环境下保持多能性，而在植入时又能启动分化程序。

植入失败的分子解码
通过Eomes缺失胚胎模型，研究人员观察到突变体胚胎虽能引发子宫蜕膜化反应，但滋养层巨细胞（p-TGCs）始终无法穿透子宫上皮。这与Eomes直接调控的细胞骨架（Actg1）、基质黏附（Col4a1）等基因表达紊乱密切相关。这些发现为临床不明原因植入失败提供了潜在解释框架。

这项研究重塑了人们对TE谱系调控的认知：Eomes不仅是简单的转录激活因子，更是通过三种维度（蛋白质互作网络、染色质重塑、基因表达程序）协调TE发育的“指挥家”。其与BAF复合体的协同机制可能普遍存在于其他发育场景，如Eomes在CD8⁺ T细胞和原肠胚中胚层诱导中的作用。未来研究可进一步探索：1）Eomes如何响应FGF/Nodal信号梯度调控ExE空间模式；2）BAF复合体亚基突变是否导致人类胎盘功能不全。这些发现为辅助生殖技术和妊娠相关疾病治疗提供了新的分子靶点。