东亚人群哮喘与嗜酸性粒细胞的多性状遗传分析揭示多效性基因座

为解决东亚人群哮喘遗传机制研究不足的问题，研究人员通过多性状GWAS分析（MTAG）联合哮喘与白细胞性状数据，鉴定出52个全基因组显著位点（含31个东亚特异性新位点），发现CD36基因错义变异rs75326924通过下调IL-7、OSM等免疫蛋白发挥保护作用。该研究为东亚人群哮喘的精准治疗提供新靶点。

　　

哮喘作为一种复杂的过敏性疾病，全球范围内影响着数亿人的健康。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出超过100个哮喘相关遗传位点，但其中绝大多数数据来自欧洲人群。东亚人群占全球人口的20%，其遗传背景与欧洲人群存在显著差异，这使得基于欧洲人群的研究结果可能无法完全适用于东亚患者。更令人担忧的是，东亚人群哮喘的遗传机制研究长期处于滞后状态，导致针对该人群的精准诊疗策略严重缺乏。与此同时，临床观察发现嗜酸性粒细胞（eosinophils）等免疫细胞在哮喘发病中扮演关键角色，但两者间的遗传关联在东亚人群中仍是一片空白。

为填补这一关键空白，来自山东第一医科大学、中国科学院等机构的研究团队开展了一项开创性研究。研究人员采用多学科交叉策略，首次系统解析了东亚人群哮喘与白细胞性状的共享遗传架构。通过整合遗传学、蛋白质组学和流式细胞术等多组学技术，团队不仅发现了东亚特异性遗传标记，还揭示了CD36基因在哮喘中的新型保护机制。这项突破性成果发表于《Nature Communications》，为开发针对东亚人群的哮喘靶向疗法奠定了理论基础。

研究主要采用五大关键技术：1）基于全球生物库（GBMI）和日本生物库（BBJ）的GWAS数据，运用连锁不平衡评分回归（LDSC）评估遗传相关性；2）采用孟德尔随机化（MR）分析哮喘与血液性状的因果关系；3）通过多性状GWAS分析（MTAG）联合哮喘与嗜酸性粒细胞数据；4）在中国队列（1040例患者/2506对照）中进行验证；5）结合RNA测序、流式细胞术（检测CD4^-CRTH2⁺的ILC2细胞）和Olink炎症蛋白组学进行功能验证。

共享遗传力分析揭示关键免疫关联
通过LDSC分析发现哮喘与嗜酸性粒细胞存在强遗传相关性（R_g=0.50，P=2.38×10^-15）。MR分析进一步证实嗜酸性粒细胞对哮喘存在因果效应（OR=1.75，P=1.87×10^-13），且这种关系呈双向性。局部遗传相关分析显示，7p21.11等区域在东亚人群中特异性富集。

多性状GWAS发现东亚特异性位点
MTAG分析鉴定出52个显著位点，其中31个为东亚人群新发现。值得注意的是，7p21.11区域的rs75326924是CD36基因的错义变异（仅存在于东亚人群），与哮喘风险降低相关。该变异在ClinVar数据库中被标注为"致病性"，可导致血小板糖蛋白IV缺乏症。

中国队列验证与功能解析
在中国人群中，rs75326924显示出与MTAG结果一致的保护效应（BETA=-1.08，P=0.038）。流式细胞术发现哮喘患者淋巴细胞中CD36表达显著升高（P=0.0063），ILC2富集细胞群比例增加（P=0.0415）。蛋白组学显示rs75326924携带者的IL-7、OSM等炎症蛋白显著下调，提示CD36通过调控这些因子发挥保护作用。

多基因风险评分优化
包含63个多效性位点的PRS-63模型（方差解释度2.9%）比传统PRS-32（2.6%）具有更好的预测性能，证实整合多性状数据可提升东亚人群哮喘风险评估精度。

这项研究首次系统描绘了东亚人群哮喘与免疫细胞的遗传关联图谱，不仅发现CD36等新型保护性基因，还建立了更适合东亚人群的多基因风险评估模型。特别值得注意的是，rs75326924作为东亚特异性变异，其关联信号在欧洲主导的研究中完全被遗漏，凸显了跨人群研究的重要性。从临床转化角度看，CD36调控的IL-7、VEGFA等因子可作为潜在治疗靶点，而PRS-63模型为东亚患者的早期筛查提供了新工具。该研究为理解哮喘的种族差异提供了分子基础，推动精准医学在呼吸疾病领域的应用。