新型纳米疫苗nAg-MRDE/Mn联合原位癌症疫苗接种重塑肿瘤微环境并增强个性化免疫治疗

为解决肿瘤异质性和免疫抑制微环境限制免疫治疗效果的问题，研究人员开发了一种结合新抗原(nAg)与原位癌症疫苗接种的纳米疫苗nAg-MRDE/Mn。该疫苗通过递送新抗原、激活cGAS-STING通路和诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，显著增强抗原扩散并重塑免疫微环境，同时联合PD-1抑制剂(aPD-1)提升治疗效果。研究为个性化肿瘤免疫治疗提供了新策略，具有重要临床转化潜力。

　　

肿瘤免疫治疗虽已取得突破性进展，但肿瘤异质性和"冷肿瘤"微环境仍是制约疗效的关键瓶颈。新抗原疫苗虽能激活特异性T细胞，但肿瘤细胞在免疫压力下产生的表位突变常导致免疫逃逸。此外，免疫抑制性微环境中M2型巨噬细胞和调节性T细胞(Tregs)的浸润进一步削弱了免疫应答。如何协同增强抗原呈递、逆转免疫抑制并激活固有免疫，成为突破当前治疗困境的核心问题。

南京中医药大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了一项创新性研究，开发了一种多功能纳米疫苗nAg-MRDE/Mn。该疫苗通过整合新抗原递送、原位疫苗接种和固有免疫激活三重机制，显著提升了抗肿瘤免疫应答。研究证实该策略不仅能诱导特异性T细胞反应，还能通过cGAS-STING通路激活自然杀伤(NK)细胞，并成功将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。更值得注意的是，装载该疫苗的ROS响应性水凝胶可有效抑制术后复发，与PD-1抑制剂的联合治疗更展现出协同增效作用。

研究团队运用了多项关键技术：通过超速离心技术提取树突状细胞外泌体(DEs)；采用锰离子(Mn²⁺)与牛血清蛋白(BSA)自组装构建纳米载体；利用ROS响应性水凝胶(TSPBA-PVA)实现药物缓释；建立多种动物模型(包括原位胶质母细胞瘤模型、术后复发模型和患者来源异种移植(PDX)模型)验证疗效；通过流式细胞术、ELISA和免疫荧光等技术系统评估免疫细胞亚群和细胞因子变化。

合成与表征nAg-MRDE/Mn及其水凝胶系统
研究首先成功制备了由Mn²⁺、DEs和杂合肽α-Mel-nAg组成的纳米疫苗。透射电镜显示其具有典型杯状囊泡结构，粒径约139.4±3.1nm，且稳定性良好。特别设计的ROS响应性水凝胶可实现CXCL10和疫苗的协同递送，体外实验证实其能响应肿瘤微环境中高活性氧(ROS)水平实现可控释放。

O-MRDE/Mn体外诱导免疫激活
纳米疫苗通过D4F肽靶向SR-BI受体、Rh2靶向GLUT1以及蜂毒肽(Mel)的膜穿透作用，实现了肿瘤细胞的高效摄取。关键的是，疫苗能诱导钙网蛋白(CRT)、ATP和HMGB1等损伤相关分子模式(DAMPs)的表达，促进树突状细胞(DCs)成熟和抗原交叉呈递。共培养实验显示，疫苗处理组CD8⁺T细胞活化水平提升3.82倍，且特异性识别SIINFEKL表位的T细胞显著增加。

O-MRDE/Mn诱导体内免疫应答抑制肿瘤生长
在原位胶质瘤模型中，疫苗显著延长了小鼠生存期，预处理组效果尤为突出。免疫分析显示，疫苗使肿瘤内NK细胞浸润增加5.08倍，同时促进CD8⁺和CD4⁺T细胞增殖。血清中IgG、IgM等抗体水平升高，证实了系统性免疫应答的激活。

抗原特异性免疫激活与TME重塑
在表达OVA模型抗原的肿瘤中，疫苗使SIINFEKL特异性CD8⁺T细胞增加4.01倍。微环境分析显示M2型巨噬细胞减少3.59倍，而M1型增加6.19倍，成功逆转了免疫抑制状态。此外，Ki67⁺增殖细胞减少6.23倍，表明肿瘤生长受到显著抑制。

术后应用与联合治疗
装载疫苗的水凝胶在术后模型中使小鼠120天生存率达83.33%。在4T1三阴性乳腺癌模型中，采用肿瘤特异性新抗原M25的疫苗联合aPD-1治疗，使抑瘤率提升至72.16±6.12%，肺转移结节显著减少。

临床转化潜力验证
在更接近人GBM的CT-2A模型和人源化PDX模型中，疫苗均显示出良好的治疗效果。PDX模型中小鼠35天生存率保持100%，且肿瘤内CD8⁺IFN-γ⁺T细胞增加2.13倍。

该研究创新性地将新抗原疫苗与原位免疫激活策略相结合，通过多机制协同克服了肿瘤异质性和免疫抑制微环境两大挑战。特别值得关注的是，研究不仅证实了cGAS-STING通路在激活固有免疫中的关键作用，还通过工程化设计实现了靶向递送、可控释放和微环境重塑的有机统一。临床前研究显示，该策略在多种肿瘤模型中均具有显著疗效，为个性化癌症免疫治疗的临床转化提供了重要依据。未来研究可进一步探索新抗原预测算法优化和个体化疫苗制备工艺，推动这一策略向临床应用迈进。