安罗替尼联合特瑞普利单抗一线治疗体能状态2的晚期胃癌患者：APICAL-GC II期试验的创新性突破

为解决体能状态(PS)2的晚期胃癌(AGC)患者缺乏有效治疗方案的问题，上海长征医院团队开展了一项开创性研究，评估安罗替尼(anlotinib)联合特瑞普利单抗(toripalimab)的疗效。这项单臂II期试验(NCT04278222)显示，该方案客观缓解率(ORR)达58.3%，中位无进展生存期(mPFS)7.33个月，且安全性良好（3级不良事件发生率29.2%）。研究首次提出"体能状态匹配策略"，为PS 2患者提供了化疗豁免的新选择，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，每年导致近66万人死亡。尤其令人担忧的是，约30%-60%的晚期胃癌患者初诊时即表现为体能状态(PS)2——这意味着他们因肿瘤消耗、营养不良或高龄等原因，日常活动能力严重受限。这类患者传统上被排除在临床试验之外，只能接受减量化疗或支持治疗，中位生存期往往不足3个月。尽管PD-1抑制剂联合化疗已成为PS 0-1患者的标准方案，但其毒性使得PS 2患者难以耐受。如何为这个特殊群体寻找高效低毒的治疗方案，成为临床亟待解决的难题。

上海长征医院团队创新性提出"体能状态匹配策略"，认为PS 2患者更适合非细胞毒性的靶向-免疫联合方案。他们设计APICAL-GC试验，探索多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)安罗替尼联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗的疗效。这项开放标签、单臂II期研究纳入24例PS 2的初治晚期胃癌患者，主要终点为客观缓解率(ORR)。

研究采用Simon两阶段设计进行样本量计算，通过CT/MRI每6周评估肿瘤反应(RECIST 1.1标准)。关键实验技术包括：定制化733基因panel的二代测序(NGS)分析分子特征；多重免疫荧光(mIF)检测肿瘤微环境中CD3⁺ T细胞等免疫亚群；PD-L1表达采用联合阳性分数(CPS)评估。

患者 demographics 和 baseline 特征
入组患者中位年龄67.5岁(41-89)，83.3%为男性，62.5%存在≥2个转移灶。所有患者均为微卫星稳定(MSS)/错配修复完整(pMMR)，45.8%伴肝转移。值得注意的是，PD-L1阳性率(CPS≥1)仅41.7%，中位肿瘤突变负荷(TMB)8.38 muts/Mb，显著低于既往化疗免疫治疗研究人群。

疗效 outcomes
研究达到预设终点：ORR 58.3%(14/24)，疾病控制率(DCR)高达95.8%。中位缓解持续时间(DoR)12.1个月，中位PFS 7.33个月，中位OS 15.9个月——这些数据媲美PS 0-1患者的化疗免疫治疗结果。亚组分析揭示，>65岁老年组ORR达70.6%，显著优于≤65岁组(28.6%)；无肝转移患者ORR(69.2%)也优于肝转移组(45.5%)。

安全性 profile
87.5%患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，但均为1-2级，常见包括腹泻(20.8%)、甲状腺功能减退(37.5%)等。仅7例(29.2%)发生3级TRAEs，主要为转氨酶升高(16.67%)和骨髓抑制(12.5%)，无4-5级事件。通过安罗替尼减量(3例)或特瑞普利单抗暂停(1例)即可控制。

探索性 analyses
NGS数据显示，应答者(PR+CR)更易携带FAT4突变(67% vs 22%，P=0.08)，其mPFS显著延长(17.1 vs 5.3个月)。信号通路分析发现，Hippo通路(66.6% vs 22.2%)和WNT通路(75% vs 33.3%)改变与疗效正相关。mIF证实应答者肿瘤微环境中CD3⁺ T细胞、PD-1⁺CD8⁺ T细胞等免疫细胞浸润更丰富。

这项研究开创性地验证了"体能状态匹配策略"的可行性，首次证实安罗替尼联合特瑞普利单抗可为PS 2晚期胃癌患者带来显著生存获益。其重要意义在于：

1. 打破传统思维，为传统化疗不耐受群体提供高效低毒方案
2. 揭示FAT4突变可能预测靶向-免疫联合疗效
3. 建立老年/虚弱患者治疗新范式，未来可扩展至PS 0-1人群
4. 为其他癌种PS 2患者治疗策略提供参考模板

尽管存在单中心、样本量有限等局限性，但该研究为改变临床实践提供了强有力证据。团队计划开展大规模随机对照试验进一步验证，并探索生物标志物指导下的精准治疗策略。这项发表于《Nature Communications》的研究，标志着晚期胃癌治疗进入"个体化匹配"新时代。