BCL2通过调控AR-BCL2-PI3K信号轴驱动去势敏感性前列腺癌向去势抵抗性转化的机制研究

这篇研究揭示了雄激素剥夺治疗(ADT)诱导的BCL2表达上调在去势敏感性前列腺癌(CSPC)向去势抵抗性前列腺癌(CRPC)转化中的关键作用。研究发现BCL2通过调控AR-BCL2-PI3K信号轴的交互作用促进CRPC发展，而BCL2抑制剂venetoclax联合ADT可延缓这一转化过程，为前列腺癌治疗提供了新的联合治疗策略。

　　

BCL2驱动前列腺癌去势抵抗的分子机制

研究背景
前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。虽然雄激素剥夺治疗(ADT)和雄激素受体(AR)靶向治疗初期有效，但多数患者最终会发展为致命性的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。目前对CSPC向CRPC转化的早期驱动因素了解有限。BCL2作为重要的抗凋亡蛋白，在多种癌症中发挥关键作用，但其在前列腺癌去势抵抗中的作用机制尚不清楚。

ADT诱导CSPC中BCL2表达上调
通过对临床样本的转录组分析发现，ADT治疗后患者的前列腺癌组织中BCL2 mRNA表达显著上调。在19例接受ADT(亮丙瑞林+阿比特龙)治疗的患者中，与29例未治疗患者相比，BCL2是凋亡通路中上调最显著的基因之一。值得注意的是，这种上调具有特异性，其他BCL2家族成员如BCLW和BCLXL的表达并未增加。

免疫组化分析显示，在良性前列腺组织中BCL2主要表达于基底细胞，而在前列腺癌组织中呈现异质性表达。临床数据分析表明，BCL2高表达与AR信号活性呈负相关，且在转移性CRPC中BCL2表达显著高于原发性肿瘤。有趣的是，在已发展为CRPC的患者中，AR信号抑制剂(ARSI)治疗并未进一步诱导BCL2表达，提示BCL2上调可能是CSPC对ADT的早期反应。

AR信号负调控BCL2表达
体外实验证实，雄激素(R1881)可显著抑制多种AR阳性前列腺癌细胞系(LNCaP、LAPC4、22RV1)中BCL2的表达，而AR阴性细胞系(PC3)则不受影响。使用恩杂鲁胺(ENZA)等AR抑制剂可逆转雄激素对BCL2的抑制作用。机制研究表明，AR可能直接调控BCL2转录，因为AR敲低可影响BCL2表达，而过表达AR或AR剪接变异体ARV7可抑制BCL2。

值得注意的是，在长期ADT条件下培养的LNCaP-abl细胞(CRPC模型)中，ENZA未能诱导BCL2表达，这与临床CRPC样本中观察到的现象一致，表明AR-BCL2调控关系可能随疾病进展而改变。

BCL2过表达诱导去势抵抗
构建BCL2稳定过表达的LNCaP和LAPC4细胞系发现，BCL2过表达可增强细胞对ENZA的抵抗性。RNA-seq分析显示，BCL2过表达显著改变了AR转录组的42%，激活了脂肪酸代谢、mTORC1等与癌症代谢相关的信号通路。这些发现提示BCL2可能通过重编程AR转录活性和代谢通路促进去势抵抗。

BCL2与PI3K/AKT通路的交互作用
研究发现BCL2过表达可激活AKT信号，而BCL2敲低则抑制ADT诱导的AKT活化。在PTEN缺失的22RV1细胞中，PTEN敲除可诱导BCL2表达，而AKT抑制剂MK2206可抑制ADT诱导的BCL2上调，表明存在BCL2-PI3K/AKT正反馈环路。在PTEN敲除的小鼠前列腺类器官中也观察到BCL2表达上调，进一步验证了这一调控关系。

BCL2抑制剂的治疗潜力
实验证明BCL2特异性抑制剂venetoclax(VEN)可抑制ADT诱导的AKT活化和AR靶基因表达。VEN与ENZA联用对CSPC细胞(LNCaP、VCaP)和部分CRPC细胞(22RV1)表现出协同抑制作用。在MYCCaP小鼠模型中，VEN+ENZA联合治疗显著抑制肿瘤生长并延长生存期。

值得注意的是，广谱BCL2抑制剂navitoclax(抑制BCL2、BCLXL和BCLW)与ENZA联用表现出拮抗作用，提示选择性抑制BCL2对治疗效果至关重要。

长期ADT诱导BCL2介导的细胞可塑性
长期ADT(28天)培养的BCL2过表达细胞表现出间质样形态改变和vimentin表达增加，提示上皮-间质转化(EMT)。RNA-seq分析发现这些细胞中Hedgehog信号通路特异性激活。临床数据也显示BCL2高表达的mCRPC肿瘤中Hedgehog信号活性增强。Hedgehog抑制剂vismodegib可选择性抑制BCL2过表达细胞的生长，提示靶向该通路可能克服BCL2介导的治疗抵抗。

研究意义
该研究揭示了BCL2在ADT诱导的前列腺癌去势抵抗中的关键作用，阐明了AR-BCL2-PI3K/AKT信号轴的交互调控机制。研究发现为临床治疗提供了重要启示：

1. 在CSPC阶段联合使用VEN和ADT/ARSI可能延缓CRPC发生；
2. 对PTEN缺失的CRPC，联合VEN和PI3K/AKT抑制剂可能是有效策略；
3. 对发生EMT/间质转化的CRPC，联合VEN和Hedgehog抑制剂值得探索。

这些发现为前列腺癌的精准治疗提供了新的理论基础和潜在治疗策略。