小胶质细胞STING信号通路：抵御年龄相关性神经退行性衰退的核心守护者

这篇开创性研究揭示了STING（干扰素基因刺激因子）信号通路在生理性衰老过程中对中枢神经系统（CNS）的关键保护作用。通过多组学分析发现，小胶质细胞特异性STING信号通过调控DNA损伤修复、血脑屏障（BBB）完整性维持和神经运动功能保护，有效延缓年龄相关的神经退行性病变。该研究为理解先天免疫通路在神经退行性疾病中的双重角色提供了新视角。

　　

Microglial STING是抵御年龄相关性神经衰退的核心保障

研究背景
衰老伴随着中枢神经系统（CNS）功能逐渐衰退，其特征表现为血脑屏障（BBB）破坏和伴随的神经炎症。尽管cGAS-STING通路在神经退行性病变中的作用备受关注，但该通路在生理性衰老过程中对CNS功能的调控机制仍不清楚。这项研究利用生理性衰老小鼠模型，揭示了STING在维持CNS功能中的意外但关键作用。

STING信号限制DNA损伤积累并调控衰老标志物
通过比较野生型（WT）和STING^-/-小鼠脑组织发现，STING缺失导致海马、丘脑和皮层区域γH2A.X标记的DNA双链断裂显著增加。有趣的是，尽管STING^-/-大脑中DNA损伤更严重，但衰老相关标志物如脂褐素样颗粒（LLPs）和衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）却显著减少。这种看似矛盾的现象提示STING可能通过诱导特定细胞类型的衰老来促进损伤清除。

STING调控衰老大脑的炎症和衰老景观
单细胞RNA测序分析揭示了STING缺失导致独特的促炎特征。与WT相比，12月龄STING^-/-小鼠脑细胞表现出AP-1转录因子家族成员上调，同时伴随NF-κB抑制。值得注意的是，STING^-/-小胶质细胞显示出独特的促炎特征，包括S100a8、Jun和Fos等应激相关基因表达增加。

STING缺失导致BBB破坏和认知功能下降
行为学分析显示，STING^-/-小鼠表现出显著的神经运动功能障碍，包括后肢抓握行为异常和运动距离减少。这些功能障碍与BBB完整性破坏相关，表现为脑组织中IgG渗漏增加和微出血（通过普鲁士蓝染色检测的铁沉积）增多。特别值得注意的是，老龄STING^-/-小鼠的第三脑室、侧脑室和脉络丛区域铁沉积显著增加。

STING缺陷改变小胶质细胞亚群和转录组
流式细胞术分析发现，STING缺失导致稳态小胶质细胞（CX3CR1^hiLy6C^neg）比例减少，同时前体小胶质细胞（CX3CR1^intLy6C^hi）也显著降低。RNAMagnet分析揭示了STING缺失改变了小胶质细胞与内皮细胞的相互作用模式，这可能解释了BBB功能障碍的细胞基础。

小胶质细胞特异性STING信号的关键作用
通过构建小胶质细胞特异性STING敲除小鼠（MG^STING-/-），研究发现仅小胶质细胞STING缺失就足以导致神经运动功能障碍和BBB破坏。这些小鼠表现出与全身性STING敲除相似的表型，包括海马区LLPs减少和脑内IgG水平升高，证实了小胶质细胞STING信号在神经保护中的核心地位。

研究意义与展望
这项研究确立了STING信号通路在生理性衰老过程中的保护性角色，挑战了传统认为STING激活 solely 促进神经炎症的观点。研究发现约40%人群携带STING功能缺失型多态性，这为理解人群中对年龄相关神经退行性病变的易感性差异提供了新线索。未来研究需要进一步阐明STING在特定脑区和细胞类型中的精确作用机制，以及如何平衡其保护性和潜在有害作用。