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该研究揭示组蛋白伴侣兼转录延伸因子 SPT6 在小鼠胚胎干细胞（mESCs）中定位于 H3K14 乙酰化（H3K14Ac）富集区域。SPT6 缺失导致 H3K14Ac 水平降低和基因表达减少，其机制与调控乙酰转移酶 KAT7 和 KAT6A/B 的染色质结合有关，且存在不依赖这三种酶的调控途径，为转录机制与 H3K14Ac 调控互作提供新见解。
组蛋白修饰在基因表达调控中起关键作用，其中组蛋白 H3 赖氨酸 14 乙酰化（H3K14Ac）与转录激活密切相关。SPT6（suppressor of Ty 6）作为保守的组蛋白伴侣和转录延伸因子，其在染色质调控中的功能尚未完全明确。本研究聚焦小鼠胚胎干细胞（mESCs），探索 SPT6 与 H3K14Ac 之间的关联及调控机制。
通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）发现，SPT6 在 mESCs 中富集于 H3K14Ac 标记的基因组区域，其结合位点与 H3K14Ac 峰存在显著重叠。当 SPT6 缺失后，H3K14Ac 在其结合区域显著且选择性减少，而整体 H3K14Ac 水平未发生明显变化，表明 SPT6 特异性调控其结合位点的 H3K14Ac 水平。进一步研究发现，SPT6 结合密度与 H3K14Ac 的变化倍数呈正相关，结合密度越高的区域，H3K14Ac 减少越显著。
从功能上看，SPT6 缺失导致 H3K14Ac 修饰基因的转录水平下降。通过 RNA-seq 和 PRO-seq 分析，发现 SPT6 靶基因中带有 H3K14Ac 修饰的基因下调更为明显，且 SPT6 缺失影响 RNA 聚合酶 II（Pol II）的暂停释放比例和转录终止，提示 H3K14Ac 可能通过影响 Pol II 的行为来调控转录。
在机制探究中，质谱分析和免疫共沉淀实验证实 SPT6 与乙酰转移酶 KAT7、KAT6A/B 存在相互作用。ChIP-seq 显示，SPT6 缺失会降低 KAT7、KAT6A/B 在 H3K14Ac 峰的结合密度，且这种减少在 SPT6 结合的 H3K14Ac 峰更为显著，表明 SPT6 通过促进这些乙酰转移酶的染色质结合来调控 H3K14Ac 沉积。然而，在 KAT7 抑制和 KAT6A/6B 双敲除条件下，SPT6 缺失仍能导致 H3K14Ac 减少，说明存在不依赖 KAT7/6A/6B 的调控途径，可能涉及其他组蛋白乙酰转移酶（如 P300、PCAF 等）或去乙酰化酶的作用。
此外，基因集富集分析（GSEA）显示，SPT6 缺失影响与多能性相关的通路，长时间处理会导致 mESCs 增殖缺陷，提示 SPT6 通过维持 H3K14Ac 景观来调控胚胎干细胞的多能性和正常发育。本研究不仅揭示了 SPT6 在 H3K14Ac 调控中的关键作用，还为理解转录机制与表观遗传修饰的互作提供了新视角，为相关发育异常和疾病的研究奠定了基础。
