基质细胞谱系差异影响乳腺上皮侵袭：祖先关联性PZP细胞促癌机制解析

为解决非洲裔(AA)女性乳腺癌预后差异的生物学基础问题，研究人员开展了一项关于PROCR/ZEB1/PDGFRα(PZP)基质细胞影响乳腺上皮侵袭的研究。通过3D共培养模型发现PZP细胞通过激活上皮细胞AKT信号和纤维连接蛋白(Fibronectin)沉积驱动侵袭，揭示了祖先特异性基质微环境对肿瘤恶性转化的贡献，为种族差异性治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌是全球女性最高发的恶性肿瘤，但非洲裔(AA)患者的死亡率显著高于欧洲裔(EA)人群。这种差异不能完全用社会经济因素解释，暗示存在生物学基础。近年研究发现，正常乳腺组织中存在一类表达PROCR、ZEB1和PDGFRα的基质细胞(PZP)，其在AA女性组织中丰度更高，而在EA人群中仅出现于癌旁组织。这种祖先关联性分布是否影响肿瘤侵袭性？美国圣母大学Crislyn D'Souza-Schorey团队在《iScience》发表的研究给出了关键答案。

研究采用3D球体共培养、Matrigel侵袭实验和免疫荧光等技术，结合遗传 ancestry明确的KTB细胞系（来自Susan G. Komen组织库的AA/EA捐赠者）。通过比较PZP细胞与正常成纤维细胞/癌症相关成纤维细胞(CAF)的功能差异，结合AKT抑制剂(MK2206/Capivasertib)和激活剂(SC79)干预，系统解析了PZP促侵袭机制。

PZP细胞赋予正常上皮侵袭能力
共培养实验显示，PZP细胞能显著促进AA/EA来源的KTB34/KTB39上皮细胞在胶原基质中侵袭，呈现"领导者-追随者"行为。而DCIS模型（导管原位癌）的侵袭不受PZP影响，提示PZP主要在癌变早期起作用。

PZP与CAF的功能关联
免疫印迹证实PZP标志物（PROCR/ZEB1/PDGFRα）在CAF中表达，而正常成纤维细胞缺失。人源PD-CAFs能复现PZP的促侵袭效应，但小鼠CAF样细胞(Cav-1^-/-)效果较弱，揭示物种和细胞亚型特异性。

AKT激活的必要非充分条件
PZP分泌组（含IL-6等）可诱导上皮细胞AKT磷酸化，抑制剂MK2206使侵袭减少80%。但AKT激活剂SC79单独处理不能驱动侵袭，说明需PZP物理参与。值得注意的是，AA来源的KTB39上皮细胞基线pAKT水平更高，暗示祖先特异性敏感度。

ECM重塑的双重机制
PZP通过降解明胶基质形成物理通道，同时分泌纤维连接蛋白构建引导路径。共培养时纤维连接蛋白产量增加2倍，与β₁-整合素共定位在侵袭前沿。这种"开路-铺轨"模式不同于经典EMT（上皮-间质转化），因E-cadherin/N-cadherin表达未改变。

该研究首次揭示祖先特异性基质细胞通过"信号激活（AKT）+ECM重塑（Fibronectin）"双模块促进乳腺上皮恶性转化。AA女性正常组织中固有的PZP富集可能解释其癌症侵袭性强的生物学基础。临床层面，靶向PDGFRα（PZP标志物）或AKT抑制剂（如已获批的Capivasertib）或可成为AA患者的精准治疗策略。此外，PZP与CAF的标记重叠为基质细胞异质性研究提供了新视角。未来需进一步探索祖先特异性基因组变异如何调控PZP功能，以及其与肿瘤免疫微环境的交互作用。