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该综述聚焦固体器官移植中供体特异性抗体（DSA）难题，通过多中心队列分析 HLA Eplet 错配与 DSA 关联，发现跨器官的 Eplet 错配层级，开发 Eplet 风险评分（ERS）预测 DSA 发生，结合体外实验验证其免疫机制，为优化移植预后提供新工具。
研究背景与目的
固体器官移植是终末期器官衰竭患者的有效治疗手段，但术后抗体介导排斥（AMR）是影响移植物存活的重要障碍，供体特异性抗体（DSA）的产生是 AMR 的关键特征。人类白细胞抗原（HLA）分子错配是导致 DSA 的核心因素，传统基于抗原或等位基因的 HLA 相容性评估方法预测 DSA 发生的准确性不足。本研究旨在通过分析 HLA Eplet（HLA 分子上决定抗体结合特异性的多态性氨基酸小簇）错配与 DSA 发生的关联，揭示其跨器官的免疫机制并建立精准预测模型。
研究方法与队列
研究整合日本两家移植中心的 6 个队列，涵盖肝、肺、肾移植的 978 对供受者。通过 HLA 基因分型和 Eplet 错配分析，结合生存分析（Cox 比例风险模型）和机器学习（岭回归模型）开发 Eplet 风险评分（ERS），并利用混合淋巴细胞反应（MLR）体外验证 Eplet 错配的免疫原性。队列包括：京都大学的儿童活体肝移植（173 对）、成人活体肝移植（159 对）、活体肺移植（182 对）、 deceased 供体肺移植（151 对），以及秋田大学的活体肾移植（266 对）和京都大学的活体肾移植（47 对）。
HLA Eplet 错配的层级结构
在各器官队列中，部分 Eplet 错配与 DSA 发生显著相关，如儿童肝移植中 HLA-DRB1 的 104AK、98E、104A 和 HLA-DQB1 的 52PL3、84QL3 错配，肺移植中 HLA-DQB1 的 23R、56P 等错配。尽管不同器官中显著相关的 Eplet 存在差异，但加权相关分析显示各队列间 Eplet 错配与 DSA 关联的总体模式高度一致，提示存在跨器官的 Eplet 错配层级结构。例如，HLA-DQB1 的 55PP 错配在肝、肺移植中均与 DSA 显著相关，且与 CD4+T 细胞增殖密切相关。
Eplet 风险评分（ERS）的开发与验证
以儿童活体肝移植队列作为推导队列，基于岭回归模型计算 ERS，权重由 Eplet 错配的风险系数确定。ERS 显著优于传统 Eplet 错配计数，能更精准预测各器官队列的 DSA 发生。在验证队列中，成人肝移植、肺移植和肾移植的 DR-ERS 和 DQ-ERS 均与 DSA 风险显著相关，且调整免疫抑制方案等因素后，ERS 的预测能力保持稳定。例如，在成人活体肝移植中，DQ-ERS 每增加 1 点，DSA 风险升高 7.5 倍（HR=7.5, 95% CI=3.1-18.3）。
体外免疫机制验证
混合淋巴细胞反应（MLR）显示，总 ERS（DR-ERS+DQ-ERS）与 CD4+T 细胞活化（CFSElow细胞比例）呈强正相关（Spearman ρ=0.75, p=0.014），而 CD8+T 细胞活化无显著关联。针对与 DSA 相关的 55PP Eplet 的单克隆抗体可剂量依赖性抑制 CD4+T 细胞增殖，证实该 Eplet 错配直接触发同种免疫反应，而无关 Eplet（如 45EV）的抗体无此作用。
研究意义与局限性
本研究首次揭示 HLA Eplet 错配在 DSA 发生中的跨器官层级，建立的 ERS 为预测 DSA 提供了精准工具，且体外实验验证了关键 Eplet 的免疫原性。研究局限性包括仅聚焦 HLA II 类 Eplet、未直接分析 DSA 结合的具体 Eplet、样本主要为日本人群等。未来需进一步扩展至 HLA I 类 Eplet、多民族队列及 T 细胞表位分析，以完善 ERS 模型并推动临床转化。
结论
HLA Eplet 错配的跨器官层级结构是 DSA 发生的核心机制，ERS 通过整合 Eplet 错配的免疫风险，为固体器官移植的 DSA 预测和个性化免疫抑制方案制定提供了新方向。结合体外免疫验证，该研究为靶向高风险 Eplet 的免疫干预策略奠定了基础。
