超亮比率型拉曼导航癫痫手术：术中可视化促炎小胶质细胞精准定位致痫灶

本研究开发了一种超亮比率型表面增强拉曼散射（SERS）纳米传感器ultraHOCls，通过响应次氯酸（HOCl）实现癫痫区域促炎小胶质细胞的实时成像。该技术以94.89%的灵敏度和93.3%的特异性区分癫痫与非癫痫组织，术中引导下使癫痫模型小鼠发作负荷降低61%，为耐药性癫痫（DRE）手术提供了革命性的精准导航策略。

　　

研究背景

癫痫影响全球超5000万患者，其中30%-40%对药物无反应。手术切除致痫灶（EF）是耐药性癫痫（DRE）的有效疗法，但现有术中 electrocorticography（ECoG）技术易受麻醉干扰且耗时。研究发现，EF区域存在显著激活的促炎小胶质细胞（CD86⁺CD11b⁺CD45^mid+），其分泌的髓过氧化物酶（MPO）催化生成HOCl浓度达0.45 μmol g^-1，较正常组织高3倍，为EF定位提供了新靶点。

纳米传感器设计

团队通过计算机辅助拉曼报告分子设计（CARRD）策略筛选出两种拉曼活性分子Lip-Cy7S（HOCl响应）和Lip-NB（内参），构建了金纳米星结构的ultraHOCls。该探针直径110.3±5.9 nm，穿透深度达3 mm，对HOCl检测限低至2.0 pM，I₅₈₆/I₅₁₈信号比在HOCl刺激后提升近100倍。体外实验显示，脂多糖（LPS）联合干扰素γ（IFNγ）刺激的小胶质细胞中MPO表达上调14.8倍，ultraHOCls能特异性识别其升高的HOCl水平。

动物模型验证

在红藻氨酸（KA）诱导的癫痫模型中，^99mTc标记的ultraHOCls通过血脑屏障（BBB）后在EF区域富集量达对侧脑区的2.2倍。与ECoG相比，ultraHOCls提供的EF定位信号稳定持续>1小时，且不受异氟烷麻醉影响。手术切除高I₅₈₆/I₅₁₈比值（>0.6）区域后，癫痫小鼠发作频率降低83%，海马区神经元超兴奋性显著改善。

临床转化潜力

在新鲜切除的人脑组织测试中，喷洒ultraHOCls可准确区分癫痫病灶（ROC曲线下面积0.98）。病理检查证实拉曼信号增强区域与MPO免疫荧光阳性区域高度重合。该技术克服了传统ECoG需捕捉癫痫放电的局限，为深部微小病灶切除提供了客观可视化工具。

机制与优势

1. 靶向特异性：通过血管内皮生长因子受体（LRP1）靶向肽angiopep2增强EF富集
2. 双信号校正：Lip-NB的586 cm^-1峰抵消探针分布异质性
3. 时空优势：较ECoG定位时间窗口延长60倍，避免麻醉导致的假阴性

应用前景

该策略可整合于术中神经监测系统，未来或拓展至阿尔茨海默病等神经炎症疾病研究。目前穿透深度限制（3 mm）提示其需与立体定向脑电图（SEEG）联用，而纳米颗粒代谢途径仍需长期安全性评估。