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该综述聚焦谷氨酸棒状杆菌（C. glutamicum），阐述其通过代谢工程改造，利用莽草酸途径（shikimate pathway）生产芳香族化合物，涵盖中间体、氨基酸、酚类及聚酮类等，还提及面临挑战与优化方向，为生物合成领域提供参考。
谷氨酸棒状杆菌在芳香族化合物合成中的代谢工程进展
引言
芳香族化合物在工业中应用广泛，当前多数通过化石资源化学合成，面临环境问题。微生物合成作为可持续替代方案备受关注，谷氨酸棒状杆菌（C. glutamicum）因对芳香族化合物耐受性高、遗传操作工具成熟等优势，成为重要平台。其可通过莽草酸途径合成芳香族化合物，还能通过异源或合成途径生产高价值天然产物如植物多酚、聚酮类等。
莽草酸途径中间体及芳香族氨基酸生产
莽草酸途径始于磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）和赤藓糖 - 4 - 磷酸（E4P）缩合生成 3 - 脱氧 - D - 阿拉伯庚酮糖酸 - 7 - 磷酸（DAHP），经系列反应生成分支酸（CHO），进而合成芳香族氨基酸（苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸）及叶酸、泛醌 - 10 等。
- 莽草酸（SA）：作为抗流感药物达菲前体，通过筛选莽草酸途径前四个酶的组合、敲除莽草酸激酶基因（aroK）等改造，菌株在高密度静止细胞发酵中可积累高达 141 g/L SA。
- 邻氨基苯甲酸（ANT）：是色氨酸合成前体，敲除 trpD 基因阻断色氨酸合成，同时敲除 qsuB、qsuD 基因消除竞争途径，通过启动子替换、表达反馈抗性 DAHPS 等优化，菌株在补料分批培养中积累 26.4 g/L ANT。
- 芳香族氨基酸：苯丙氨酸（PHE）生产通过过表达莽草酸途径及糖代谢基因、敲除转运蛋白基因（aroP）等，菌株积累 15.6 g/L PHE；色氨酸（TRP）生产通过敲除分支酸变位酶基因（csm）、优化 trp 操纵子等，菌株积累 2.11 g/L TRP；酪氨酸（TYR）生产通过改造途径分支点基因起始密码子，菌株在葡萄糖 - 木糖混合碳源中积累 3.6 g/L TYR。
莽草酸途径衍生化合物生产
- 原儿茶酸（PCA）：可通过 DHS 脱水或 4 - 羟基苯甲酸（4HB）羟化生成。敲除降解途径基因、优化前体供应等改造，菌株在生长解偶联条件下积累 9.5 g/L PCA，同时利用两条途径的菌株可积累 82.7 g/L PCA。
- 羟基苯甲酸：2 - 羟基苯甲酸（2HB）通过异源表达异分支酸合酶（ICS）合成；3 - 羟基苯甲酸（3HB）通过表达 3 - 羟基苯甲酸合酶（Hyg5）合成；4HB 通过表达分支酸裂解酶（UbiC）合成，优化后菌株积累 36.6 g/L 4HB。
- 芳香族醛类：4 - 羟基苯甲醛（4HBAL）生产通过敲除具有还原酶活性的 NCgl0324 基因，积累 1.36 g/L；香草醛（VAN）通过筛选羧酸还原酶（CAR），在生物转化中实现 21 g/L 香草酸转化为 VAN。
- 其他化合物：对氨基苯甲酸（PABA）通过异源表达 ADS、ADL 基因合成，菌株积累 43 g/L PABA；4 - 氨基 - 3 - 羟基苯甲酸（4AHB）通过改造 PABA 羟化酶合成，积累 13.5 g/L；甲基 anthranilate（MANT）通过引入 anthranilic acid methyltransferase（ANTM）及增强 SAM 供应合成，积累 5.74 g/L；吲哚（IND）通过利用色氨酸合成酶 α 亚基或色氨酸酶（TN）合成，结合原位产物回收，积累 5.7 g/L IND。
（多）酚类及芳香族聚酮类生产
植物多酚如 stilbenoids、flavonoids 等以苯丙素类为前体，通过聚酮合酶（PKSs）合成。构建敲除芳香族化合物降解基因的平台菌株，异源表达 4 - 香豆酸 - CoA 连接酶（4CL）、 stilbene synthase（STS）等，可生产白藜芦醇（RES）、柚皮素（NAR）等。通过抑制脂肪酸合成酶增加丙二酰 - CoA 供应，或改造代谢增强丙二酰 - CoA 可用性，提升多酚产量。此外，还可通过甲基化、羟基化修饰多酚结构，生产更高价值化合物如紫檀芪。利用双相萃取策略（如 tributyrin）可保护多酚免受氧化降解，提高产量至 1.71 g/L RES。
聚酮类化合物如 noreugenin、6 - 甲基水杨酸（6MSA）、杀菌素 C 等也可通过异源表达 PKSs 在谷氨酸棒状杆菌中合成。例如，表达 pentaketide chromone synthase（PCS）合成 noreugenin，表达 6MSA synthase（ChlB1）合成 6MSA，利用适应性实验室进化（ALE）优化杀菌素 C 生产。
其他芳香族化合物
3 - 氨基 - 4 - 羟基苯甲酸（3,4-AHBA）作为生物塑料前体，通过异源表达 griI、griH 基因，利用甜高粱汁为底物生产，优化后菌株在葡萄糖补料分批培养中积累 5.6 g/L。
结论与挑战
谷氨酸棒状杆菌已成为芳香族化合物生产的多功能平台，但仍需提高成本竞争力。当前依赖营养缺陷型菌株，需复杂培养基，未来应开发无缺陷型菌株、利用定义培养基。生物铸造厂及高通量技术可加速菌株优化，膜损伤缓解策略（如添加游离脂肪酸）可提升产物耐受性。未来研究将聚焦代谢工程、过程优化及新型合成途径开发，推动微生物合成芳香族化合物的工业化应用。
