综述：耐药性与肿瘤异质性：细胞与构象集合体

这篇综述深入探讨了肿瘤异质性在分子构象动态（conformational dynamics）和细胞群体层面的双重表现，提出蛋白质构象集合体（conformational ensembles）的分布变化是耐药性（drug resistance）的核心机制。作者创新性地将生物物理学能量景观（free energy landscape）理论与癌症生物学结合，强调驱动突变（driver mutations）、表观遗传失调（epigenetic dysregulation）和微环境通过变构效应（allostery）重塑构象倾向性（propensities），进而影响肿瘤细胞可塑性（plasticity）和表型异质性。研究为克服靶向治疗瓶颈提供了新视角。

　　

构象动态：肿瘤异质性的分子基石

肿瘤由遗传、表观和表型各异的细胞群体构成，这种异质性被喻为“治疗耐药性的罗塞塔石碑”。传统研究多聚焦细胞群体差异，而本文揭示更深层机制：蛋白质构象集合体的动态分布差异。每个蛋白分子并非静态，而是在能量景观中不断切换构象状态，突变和环境刺激通过变构效应改变这些状态的占比，最终决定细胞行为。

能量景观：从物理法则到癌症生物学

蛋白质构象遵循能量景观理论，其动态波动如同漏斗中的小球，在低能态（如天然构象）与高能态间跃迁。肿瘤中，过表达（overexpression）或突变（如BRAF^V600E）会“淹没”细胞网络，打破稳态。例如，ERBB2基因扩增使HER2蛋白数量激增40-100倍，构象集合体失衡导致信号通路持续激活。融合基因（如KIAA1549-BRAF）则通过截断自抑制域，迫使激酶域持续活跃。

表观遗传：异质性的隐形推手

表观调控异常是癌症“元策略”之一。DNA低甲基化（hypomethylation）激活癌基因，而高甲基化（hypermethylation）沉默抑癌基因（如PTEN）。组蛋白乙酰化（histone acetylation）重塑染色质开放状态，使胚胎发育程序在肿瘤中异常重启。例如，黑色素瘤竟高表达脑组织特异性基因，这或许解释其脑转移倾向。

靶向治疗困境与突破方向

当前单细胞测序（single-cell RNA-seq）仍难捕捉单细胞内构象异质性。作者提出量化“活性构象数量”作为药效标志，如针对EGFR突变体的变构降解剂（allosteric degraders）可覆盖广谱耐药突变。联合用药需兼顾空间生物学（spatial biology）和构象聚类分析，才能破解肿瘤进化中的“逆向演化”谜题。

未来展望：从分子机制到临床转化

整合多组学数据和物理建模（如PS-ON计划）将是关键。正如Waddington景观描述细胞命运抉择，构象动态的定量图谱或将成为下一代精准医疗的路线图——让“不可成药”靶点（undruggable targets）在变构干预下现形。