光催化Zincke亚胺中间体实现吡啶C3位高选择性胺化反应

研究人员针对吡啶C3位选择性功能化难题，开发了基于Zincke亚胺中间体的光催化胺化新策略。通过N-氨基吡啶盐产生的氮中心自由基与Zincke亚胺的δ位选择性结合，实现了温和条件下吡啶C3位高效胺化（产率>99%，区域选择性4.8:1）。该工作为药物分子中吡啶骨架的精准修饰提供了新工具。

　　

吡啶作为药物分子中最常见的杂环骨架之一，其选择性修饰一直是合成化学领域的重大挑战。尽管C2和C4位的碳氢键活化已取得显著进展，但C3位的高选择性功能化仍存在反应条件苛刻、区域选择性差等瓶颈。传统方法如亲电芳香取代反应需要强酸条件且难以控制位点选择性，而过渡金属催化策略又面临导向基团限制。近年来，通过Zincke亚胺中间体的脱芳构化-再芳构化策略为C3位修饰提供了新思路，但胺化反应仍未见报道。

波兰科学院化学研究所的Kitti Franciska Szabo、Piotr Banachowicz等团队在《Nature Communications》发表研究，首次实现了光催化条件下吡啶C3位的高选择性胺化。该工作创新性地将氮中心自由基化学与Zincke亚胺策略相结合：在fac-Ir(ppy)₃催化剂和405 nm光照下，N-氨基吡啶盐经单电子转移(SET)生成关键氮自由基，选择性进攻Zincke亚胺的δ位（过渡态能垒仅7.4 kcal/mol），最终通过氧化/去质子化序列获得C3-胺化产物。

研究采用紫外-可见光谱验证光吸收特性，通过TEMPO捕获实验和DMPO加合物质谱证实自由基机制，结合DLPNO-CCSD(T)/Def2TZVPP理论计算阐明区域选择性起源。关键发现包括：1）MeCN/DMSO混合溶剂（v/v 1:1）可将产率提升至99%；2）2-芳基吡啶主要生成C3/C5二取代产物（选择性达5:1），而2-烷基吡啶则倾向形成C2/C3产物；3）硝基取代底物可进一步提高选择性至98%。

反应开发部分显示，标准条件下2-苯基Zincke亚胺与N-氨基吡啶盐反应获得3a/3b异构体（4.8:1）。控制实验证实光催化剂和405 nm光源不可或缺，浓度过高（0.0125 M）或改用455 nm光源均导致产率骤降。底物拓展部分成功实现42种吡啶衍生物的修饰，包括含甲氧基（4-7）、萘环（16）、杂芳基（24-29）等复杂结构，其中2-异丙基苄基衍生物（33）表现出独特的选择性反转。

机理研究表明，氮自由基优先进攻Zincke亚胺δ位（△G^?=7.4 kcal/mol），比β位路径低6.2 kcal/mol。中间体C被Ir(IV)氧化为阳离子D（△G=-64.1 kcal/mol），经脱保护/环化（能垒15.1 kcal/mol）完成转化。合成应用方面：1）脱Ts保护获得游离胺（36-37）；2）衍生化得到N-氧化物（39）和N-甲基吡啶盐（40）；3）一锅法实现C3/C5双溴化（41a，产率65%）。

该研究的重要意义在于：1）首次将光催化自由基化学与Zincke亚胺策略融合，突破吡啶C3位胺化的选择性瓶颈；2）建立"芳基/烷基取代基-区域选择性"调控规律；3）开发的条件兼容硝基、氰基等敏感基团，为药物修饰提供新方法。作者提出的"光催化自由基加成-氧化脱芳构化"机制为其他杂环修饰提供了普适性设计思路，相关技术已用于¹⁵N同位素标记和药物分子后期功能化研究。