"超溶胀"水凝胶微针阵列中可浸出物与可提取物的安全性评估及其在经皮给药中的应用

本研究针对水凝胶微针阵列（MAPs）在经皮给药过程中聚合物释放的安全性问题，通过模拟生理与极端条件，系统评估了Gantrez? S-97与PEG 10,000的浸出与提取行为。结果表明，正常使用下PEG浸出率仅10.4±2.0%，Gantrez提取量<2%，证实了该技术的生物相容性，为慢性病长期给药提供了安全可靠的解决方案。

　　

在药物递送领域，突破皮肤屏障始终是科学家们面临的重大挑战。传统注射方式伴随疼痛和感染风险，而普通贴剂又难以输送大分子药物。水凝胶微针阵列（hydrogel-forming microarray patches, MAPs）的出现为这一困境带来曙光——这种由交联聚合物构成的微型针头能无痛穿透角质层，通过吸收组织液膨胀形成药物输送通道。然而，随着这类技术走向临床，一个关键问题浮出水面：这些植入皮肤的聚合物材料是否会释放有害成分？

英国贝尔法斯特女王大学药物输送研究中心团队在《Drug Delivery and Translational Research》发表的研究，首次对"超溶胀"水凝胶MAPs的可浸出物（leachables）与可提取物（extractables）进行了系统评估。研究人员采用Gantrez^? S-97（甲基乙烯基醚与马来酸酐共聚物）与PEG 10,000（聚乙二醇）构建的MAPs，通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）、核磁共振（NMR）等先进技术，揭示了这些材料在生理条件与极端环境下的稳定性表现。

关键技术方法
研究团队设计了四种实验方案：37℃水环境模拟生理条件（Protocol 1）；离心提取MAPs吸收液（Protocol 2）；70℃二甲基亚砜（DMSO）加速降解（Protocol 3）；90℃水环境极端测试（Protocol 4）。采用HPLC-蒸发光散射检测器（HPLC-ELSD）定量PEG，通过¹H-NMR计算Gantrez含量，结合傅里叶变换红外光谱（FTIR）和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）进行结构确认。

研究结果

MAPs制备与表征
激光雕刻模具制备的MAPs呈现高度均一的锥形结构（针高572.2±26.1 μm），表面粗糙度源于聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具特性。这种"超溶胀"特性源自添加的碳酸钠（Na₂CO₃），能通过中和Gantrez的游离羧基减少交联密度。

LC-MS与HPLC-ELSD分析
生理条件下（Protocol 1），仅10.4±2.0%的PEG和不足2%的Gantrez发生浸出。极端测试中，90℃水环境（Protocol 4）使PEG提取量升至32.9±6.1%，DMSO处理（Protocol 3）则检测到Gantrez酐化物（206.99 ppm ¹³C信号），证实高温促进酯键水解。值得注意的是，MAPs交联时每个PEG分子需与153个Gantrez羧基反应，这种不对称交联解释了PEG更易浸出的现象。

FTIR与NMR验证
2700-2500 cm^-1处的CH₂伸缩振动（PEG特征峰）和1750-1700 cm^-1羧酸峰（Gantrez特征）的强度变化，印证了不同条件下成分释放的差异性。NMR定量显示，即使90℃处理，Gantrez提取量也仅3.6±0.4%，远低于其口服半数致死量（LD₅₀>6,450 mg/kg）。

结论与意义
这项研究为水凝胶MAPs的安全性提供了关键数据：在正常使用条件下，该系统的聚合物释放量远低于安全阈值，且1200 kDa的Gantrez因分子量过大难以通过肾小球滤过（截留阈值30-50 kDa）。研究同时揭示了材料在极端条件下的降解机制，为加速老化测试提供了科学依据。这些发现不仅消除了监管机构对长期应用的顾虑，更为糖尿病、HIV预防等需要反复给药的慢性病管理铺平了道路。正如通讯作者Ryan F. Donnelly强调的，下一步将通过人体试验验证这些发现，推动这项无痛给药技术早日惠及全球患者。