低度系统性炎症通过表观遗传年龄加速介导心血管疾病风险：基于NHANES队列的机制解析

本研究针对全球老龄化背景下炎症与心血管疾病(CVD)的关联机制，通过分析NHANES 1999-2002年数据，首次揭示中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)和系统性炎症反应指数(SIRI)等低度炎症标志物通过表观遗传年龄加速(EAA，包括AgeAccelHannum和AgeAccelPheno)介导CVD风险的机制，其中PhenoAge加速可解释24.03%的NLR-CVD关联。该发现为多靶点干预策略提供了新依据，发表于《Clinical Epigenetics》。

　　

随着全球老龄化加剧，心血管疾病(CVD)持续位居全球死因首位，而慢性低度炎症被认为是推动CVD发展的关键因素。尽管已知C反应蛋白(CRP)、中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)等炎症标志物与CVD风险相关，但炎症如何通过表观遗传调控影响疾病进程仍是未解之谜。表观遗传时钟的兴起为这一机制研究提供了新视角——DNA甲基化( DNAm )衍生的表观遗传年龄加速(EAA)能反映生物学年龄与实际年龄的偏差，但炎症是否通过修饰EAA进而影响CVD风险尚缺乏证据。

广西医科大学公共卫生学院的研究团队利用美国国家健康与营养调查(NHANES)1999-2002年数据，首次系统阐明了低度系统性炎症通过EAA介导CVD风险的机制。研究发现，NLR和系统性炎症反应指数(SIRI)每增加1个标准差，分别使CVD风险升高26.0%和35.4%，而Hannum年龄加速(AgeAccelHannum)和表型年龄加速(AgeAccelPheno)可介导10.44%-24.03%的炎症-CVD关联。这项揭示"炎症-表观遗传衰老-疾病"轴的研究为个性化防治提供了新靶点，成果发表于《Clinical Epigenetics》。

研究采用NHANES中2345名50岁以上中老年人的横断面数据，通过加权线性回归和Logistic回归分析炎症标志物(CRP、NLR、SIRI)与三种EAA指标(Horvath、Hannum、PhenoAge加速)及CVD的关联，并采用Sobel检验进行中介效应分析。所有模型均调整年龄、性别、种族等混杂因素，通过限制性立方样条验证剂量反应关系。

主要结果

1. 炎症标志物与CVD风险：校正混杂后，log转换的NLR和SIRI每增加1个标准差，CVD风险分别增加26.0%(OR=1.260)和35.4%(OR=1.354)，而高NLR组和高SIRI组的CVD风险较参照组增加77.8%和129.7%。

2. 炎症与表观遗传加速：ln-CRP与AgeAccelHannum(β=0.505)和AgeAccelPheno(β=1.304)正相关；ln-NLR和ln-SIRI与所有三种EAA均显著相关，其中与AgeAccelPheno的关联最强(β分别达1.969和2.212)。

3. 表观遗传加速与CVD：AgeAccelHannum和AgeAccelPheno每增加1单位，CVD风险分别增加2.8%(OR=1.028)和3.5%(OR=1.035)，而高AgeAccelPheno组的风险较参照组升高79.4%。

4. 中介效应：AgeAccelPheno介导了NLR-CVD(24.03%)和SIRI-CVD(18.16%)关联，AgeAccelHannum仅介导NLR-CVD关联的10.44%。

结论与意义
该研究首次证实表观遗传年龄加速是低度炎症与CVD关联的关键介质，特别是基于临床特征的PhenoAge加速指标展现出更强的中介效应。这一发现为"炎症衰老(inflammaging)"理论提供了表观遗传层面的解释：炎症可能通过诱导DNA甲基化改变(如促炎基因启动子区去甲基化)，加速表观遗传衰老进程，进而促进心血管病变。从转化医学角度看，同时靶向炎症(如抗IL-6疗法)和表观遗传调控(如DNA甲基转移酶抑制剂)的多靶点策略，可能成为延缓心血管衰老的新途径。研究局限性包括横断面设计无法确立因果关系，未来需通过纵向队列和干预实验进一步验证。