揭示脂质代谢在出血性疾病中的关键作用：遗传学发现与治疗新策略

本研究针对凝血缺陷疾病的代谢机制难题，采用双样本孟德尔随机化(MR)分析1400种血浆代谢物，发现DPA(22:5n3)、PSPC(16:0/18:0)等4种脂质代谢物与出血风险显著相关，通过共定位分析验证遗传关联，揭示FADS1/2、TCP1等关键限速酶靶点，并发现干果摄入等生活方式可调控风险代谢物水平，为个性化治疗提供新思路。

　　

出血性疾病一直是临床面临的重大挑战，从紫癜到血友病，这些凝血功能障碍不仅严重影响患者生活质量，更可能危及生命。尽管现有治疗手段能缓解症状，但复杂的病理机制使得治疗效果常不尽如人意。近年来，科学家们逐渐意识到代谢紊乱可能是凝血异常的关键推手，特别是脂质分子在血小板活化和凝血级联反应中的重要作用。然而，传统观察性研究难以区分代谢物变化是病因还是结果，这就像"先有鸡还是先有蛋"的难题，阻碍了精准治疗靶点的发现。

苏州大学附属第一医院Jiaqi Wei、Zhen Yang等研究人员在《Thrombosis Journal》发表的研究，创新性地运用遗传学工具破解这一困局。通过整合多组学数据和生活方式因素，研究团队不仅锁定了影响凝血功能的关键代谢物，更揭示了这些分子背后的遗传密码和调控网络，为开发新型止血疗法开辟了道路。

研究采用四大关键技术：1)基于加拿大老龄化纵向研究(CLSA)和FinnGen R11数据库的双样本孟德尔随机化分析，以遗传变异为工具变量建立因果关系；2)共定位分析验证代谢物与疾病的共享遗传位点；3)通过KEGG和STRING数据库进行通路与蛋白互作网络分析；4)利用IEU OpenGWAS数据评估生活方式对风险代谢物的影响。

【MR分析揭示关键风险代谢物】
通过分析1400种血浆代谢物，研究发现四种脂质分子与凝血缺陷显著相关：二十二碳五烯酸(DPA)(OR:1.594)、1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)(OR:1.294)和1-硬脂酰-2-二十二碳六烯酰磷脂酰胆碱(SDPC)(OR:1.232)增加出血风险，而羟基棕榈酰鞘磷脂(HPSM)(OR:0.803)则显示保护作用。Steiger检验排除了反向因果关系，确保发现的可靠性。

【共定位锁定核心遗传位点】
在染色体11的rs4246215位点，DPA与凝血缺陷展现出强共定位信号(PPH4=0.821)，表明该位点的遗传变异同时调控DPA水平和疾病易感性。这一发现为理解遗传-代谢-疾病的因果链条提供了直接证据。

【代谢通路与限速酶解析】
所有显著代谢物均属于脂质超通路：DPA参与长链多不饱和脂肪酸代谢(限速酶FADS1/2)；PSPC和SDPC属于磷脂酰胆碱通路(限速酶TCP1)；HPSM涉及鞘磷脂代谢(限速酶SGMS1/2)。这些酶成为潜在治疗靶标。

【蛋白互作网络发现药效协同】
TCP1与纤溶酶原(PLG)——抗纤溶药物氨甲环酸的作用靶点存在直接互作，暗示调节磷脂代谢可能增强现有止血药物疗效。这一发现为联合用药策略提供了理论依据。

【生活方式调控代谢风险】
孟德尔随机化显示，干果和油性鱼类摄入增加SDPC水平，戒烟提升DPA浓度，而谷物摄入与PSPC正相关。这些发现将日常饮食与凝血风险直接关联，为预防干预指明方向。

这项研究通过多维度证据链，首次系统证实特定脂质代谢物在凝血缺陷中的因果作用。DPA等分子的发现不仅完善了"脂质-凝血"调控理论，更推动止血治疗从"对症处理"向"病因干预"转变。FADS1/2和TCP1等靶点的鉴定，为开发调节脂质代谢的新型止血药奠定基础。而生活方式与代谢风险的关联，则使个性化营养干预成为可能。特别值得注意的是，鞘磷脂亚型HPSM的保护作用打破了传统认知，提示不同脂质分子可能发挥截然相反的凝血调节功能。

研究的临床转化前景广阔：通过检测患者DPA、PSPC等代谢物水平，可实现出血风险分层；针对FADS1/2开发的小分子调节剂，或能从根本上纠正凝血异常；结合氨甲环酸与脂质代谢调节的联合疗法，有望提升止血效果。这些突破性发现，标志着出血性疾病诊疗正迈向"精准代谢干预"的新时代。