局部进展期胃癌新辅助治疗后HER2表达动态演变及其临床预后价值研究

本研究针对局部进展期胃癌(LAGC)患者新辅助治疗(NAT)后HER2表达动态变化这一临床难题，由中国多中心团队开展回顾性队列研究。通过分析398例接受NAT后手术患者的组织样本，首次揭示超40%患者出现HER2表达改变，其中下调者预后更佳；同时证实PD-1/PD-L1抑制剂与曲妥珠单抗均可提升病理完全缓解率(pCR)。该研究为NAT后HER2靶向治疗策略优化提供了重要循证依据，发表于《iScience》。

　　

胃癌作为全球高发恶性肿瘤，约半数患者在确诊时已处于局部进展期。尽管新辅助化疗(NAC)已成为标准治疗手段，但患者预后仍不理想。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，人类表皮生长因子受体2(HER2)和程序性死亡受体1(PD-1)等靶点备受关注。然而，治疗过程中HER2表达的动态变化规律及其临床意义尚不明确，这直接影响了后续靶向治疗的精准决策。

针对这一关键科学问题，浙江大学医学院附属第二医院联合中国医学科学院肿瘤医院等机构的研究团队，开展了一项多中心回顾性研究。该研究纳入2018-2023年间398例接受NAT后行胃切除术的局部进展期胃癌患者，通过系统分析治疗前后HER2表达谱变化，揭示了这一重要生物标志物的动态演变规律及其预后价值，相关成果发表在跨学科期刊《iScience》。

研究采用多中心回顾性队列设计，主要技术方法包括：1)从三家医疗中心收集398例符合标准的患者临床病理资料；2)采用免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)技术评估治疗前后HER2状态；3)通过肿瘤退缩分级(TRG)评估病理反应；4)采用Kaplan-Meier法和Cox回归分析生存数据。其中13例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者来自DRAGON IV临床试验。

研究结果部分：
患者特征
研究分为两个队列：队列1包含358例未接受曲妥珠单抗治疗的患者，队列2为40例HER2阳性接受曲妥珠单抗治疗者。中位随访41个月，全组pCR率为15.8%，其中曲妥珠单抗组pCR率达20%，显著高于未用药组。

新辅助治疗反应
PD-1/PD-L1抑制剂的应用使pCR率显著提升(队列1：15.4% vs 20.0%)。多因素分析显示，肿瘤大小>3cm和弥漫型Lauren分类是pCR的负向预测因素，而PD-1/PD-L1抑制剂的使用是独立正向预测因素。

HER2表达演变
在队列1非pCR患者中，43.5%出现HER2表达改变，其中下调占23.4%，上调占19.1%。HER2 IHC 2+患者改变率最高(79.4%)。值得注意的是，免疫治疗虽提高pCR率，但不显著影响非pCR患者的HER2改变率。

无复发生存
中位RFS分析显示，HER2表达下调组达39个月，显著优于上调组(18个月)。PD-1/PD-L1抑制剂组RFS有延长趋势(36 vs 34个月)，但差异未达统计学意义。

总生存
中位OS分析呈现类似规律：HER2下调组53个月显著优于上调组27个月。免疫治疗组OS为50个月，较对照组45个月有改善趋势。

讨论与结论：
该研究首次系统描绘了局部进展期胃癌NAT后HER2表达的动态图谱，揭示超过40%患者会发生HER2表达改变的重要现象。其中，HER2 IHC 2+肿瘤具有最高演变概率，这提示该类患者尤其需要治疗后重新评估。研究创新性地发现HER2下调与良好预后相关，这可能是由于肿瘤细胞对系统治疗敏感性增加的生物学表现。

临床转化方面，研究证实曲妥珠单抗和PD-1/PD-L1抑制剂均可提高pCR率，但两者对HER2表达演变的影响机制不同：前者直接靶向HER2信号通路，后者通过免疫微环境调节发挥作用。这为联合治疗策略的优化提供了理论基础。

研究的局限性包括回顾性设计可能引入选择偏倚，以及曲妥珠单抗组样本量较小等。未来需要开展前瞻性研究验证HER2动态监测的临床价值，并深入探索其分子机制。总体而言，该研究为胃癌精准治疗提供了重要循证依据，强调治疗后HER2重评估的必要性，将直接影响临床实践指南的更新。