EHHADH调控中链脂肪酸代谢在肺鳞癌中的脂质组学机制及治疗潜力

肺鳞癌(LUSC)与肺腺癌(LUAD)的脂代谢差异机制尚不明确。本研究通过数据挖掘和脂质组学分析，发现EHHADH是LUSC中链脂肪酸代谢的关键调控因子。敲低EHHADH可抑制LUSC细胞增殖，改变脂代谢相关基因表达（如AZGP1、CAV1等），并导致长链脂肪酸积累和中链脂肪酸减少。该研究为LUSC的精准诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

肺癌作为高死亡率恶性肿瘤，其亚型肺鳞癌(LUSC)和肺腺癌(LUAD)具有显著的脂代谢差异，但具体机制尚未阐明。尤其LUSC缺乏有效靶向治疗方案，探索其特异性代谢调控靶点成为研究热点。中国科学院等机构的研究团队通过整合多组学方法，揭示了EHHADH在LUSC脂代谢重编程中的核心作用，相关成果发表于《Cell Biology and Toxicology》。

研究采用TCGA数据库挖掘、RNA基因芯片、脂质组学质谱分析和Western blot等技术。通过构建EHHADH基因敲低和过表达的LUSC细胞模型（H520）、LUAD细胞（A549）及正常支气管上皮细胞（HBE），系统评估了其对脂代谢的影响。

高表达脂代谢基因的鉴定
通过TCGA数据分析发现，ACSM1、ACSM2A、IVD、GGT5和EHHADH在LUSC中特异性高表达，其中EHHADH表达量较正常细胞高4.3倍。细胞实验证实EHHADH敲低显著抑制LUSC增殖（P<0.05）。

脂代谢基因芯片结果
EHHADH敲除导致AZGP1、CAV1等脂代谢相关基因显著变化（P<0.01），其调控范围远超IVD或GGT5敲除，提示EHHADH在脂代谢网络中的枢纽地位。

脂质组学分析
细胞内脂质谱显示，EHHADH敲低使LUSC的长链脂肪酸（如TAG44:1-FA18:1）增加而中链脂肪酸减少；过表达则呈现相反趋势。胞外脂质中，磷酸化脂质P-PE(18:1/22:6)水平与EHHADH表达呈负相关。

蛋白表达验证
Western blot证实EHHADH调控ACC（乙酰辅酶A羧化酶）和FASN（脂肪酸合酶）表达，影响LUSC脂质合成通路。

该研究首次阐明EHHADH通过重塑中链脂肪酸代谢驱动LUSC进展的分子机制，其调控的脂质谱变化可作为潜在生物标志物。研究为LUSC的代谢靶向治疗提供了新策略，EHHADH抑制剂或联合脂代谢调节剂可能成为未来精准治疗方向。值得注意的是，EHHADH对TAG代谢的双向调控作用揭示了肿瘤细胞能量储存与消耗的动态平衡机制，为理解癌症代谢异质性提供了新视角。