T细胞受体信号传导中凝聚核化驱动的校对机制与单分子灵敏度研究

来自多机构的研究人员通过计算建模与实验相结合，揭示了T细胞受体(TCR)信号通路中关键蛋白通过凝聚核化过程实现单分子检测的机制。研究发现，接头蛋白(LAT)的磷酸化、扩散和凝聚动态可解释T细胞对单一外来肽-MHC(pMHC)的选择性响应，该过程既实现了动力学校对功能，又能放大弱信号。创新性发现凝聚核化过程受pMHC间距调控，为T细胞免疫监视机制提供了新见解。

　　

T细胞展现出令人惊叹的分子探测能力——它们能从靶细胞表面海量的自身肽中精准识别单个外来肽（peptide-MHC, pMHC）。这种"大海捞针"般的识别能力，传统上被认为依赖于T细胞受体(TCR)信号通路中的动力学校对机制（kinetic proofreading），即通过时间延迟过滤短暂结合事件。然而，这一过程的生化基础始终成谜。

最新研究揭示了背后的物理化学机制：当TCR与pMHC结合后，T细胞活化接头蛋白（linker for activation of T cells, LAT）会发生磷酸化，这些磷酸化的LAT分子像"分子磁铁"般扩散并自发聚集，最终形成包含数百个信号蛋白的液态凝聚体（condensate）。这种相变过程存在显著的时间延迟——只有与高亲和力pMHC的持续结合才能触发凝聚核化，这正是动力学校对的物质基础。

更精妙的是，LAT凝聚体展现出"滚雪球"式的协同生长特性：单个高亲和力pMHC触发的微小凝聚核能通过正反馈不断壮大，实现信号放大；而多个pMHC的存在则使凝聚体尺寸呈超线性增长。研究团队还发现了一个反直觉的现象：在pMHC数量固定时，分子间距越小信号越强。他们通过蛋白质支架精确控制pMHC间距，实验验证了这一预测。

这项研究为理解T细胞的"分子嗅觉"提供了全新视角——LAT蛋白的液-液相分离行为如同精密的分子计时器与信号放大器，其核化阈值和生长动力学共同设定了免疫识别的时空门槛。这些发现不仅解释了T细胞如何实现单分子灵敏度，也为新型免疫疗法开发提供了理论框架。