噬菌体诱导的免疫保护：对抗致命性细菌再感染的双重作用机制

这篇综述揭示了噬菌体（phage）疗法在治疗耐药性细菌感染中的突破性发现：噬菌体HP3不仅能清除小鼠体内的肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）感染，还能通过裂解作用触发长期免疫保护，抵御二次感染。研究首次提出噬菌体兼具“治疗-疫苗”双重功能（ΦII），为应对全球抗菌素耐药性（AMR）危机提供了新策略。

　　

噬菌体诱导的免疫保护：从治疗到预防的范式转变

研究背景

随着全球抗菌素耐药性（AMR）加剧，噬菌体（phage）作为“细菌病毒”重新成为对抗耐药菌感染的有力武器。肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）是导致败血症、尿路感染（UTI）的高危病原体，其ST131谱系与高死亡率相关。传统抗生素治疗面临失效风险，而噬菌体疗法通过特异性裂解细菌展现潜力，但其长期免疫效应此前未被探索。

核心发现：噬菌体的双重作用

在小鼠败血症模型中，噬菌体HP3（ΦHP3）治疗不仅清除了致死剂量（1×10⁸ CFU）的ExPEC JJ2528感染（85%存活率），更令人惊讶的是，幸存者在4周后未接受额外治疗的情况下，92%抵御了二次感染（图1）。器官细菌负荷降低10亿倍，且保护效果独立于残留噬菌体（补充图S2）。另一噬菌体Φ6954（与HP3不同科）也显示类似效果，表明该现象可能具有普适性。

机制验证：裂解作用的关键性

研究通过多组对照实验排除了其他假说：

1. 噬菌体残留：二次感染时体内已检测不到活噬菌体（补充图S2C）。
2. 噬菌体耐药菌：HP3诱导的LPS缺陷型耐药株JJ2528-8（无毒力）无法提供保护（仅16.7%存活率，图2），证明保护需依赖野生型细菌的裂解。
3. 亚致死感染：未接受噬菌体治疗的亚致死感染（1×10⁶ CFU）仅8.3%存活，远低于噬菌体治疗组的60%（图3）。
4. 噬菌体裂解产物：体外制备的HP3裂解液（ΦHP3-lysate）可部分模拟保护效果（60%存活率），而单纯噬菌体（ΦHP3-only）无效（图4），提示细菌裂解释放的抗原可能是免疫保护的核心。

潜在机制与意义

研究提出“噬菌体诱导免疫（ΦII）”假说：噬菌体裂解细菌时释放的隐蔽抗原（如细胞壁碎片、膜蛋白）可能被宿主免疫系统识别，触发适应性免疫应答。这与传统机械裂解液（90%保护率，补充图S6）效果一致，但噬菌体的裂解酶系统可能更高效暴露免疫原性表位。

应用前景与局限

1. 个性化疫苗：针对ExPEC等高变异病原体，噬菌体可绕过单一抗原限制，直接靶向感染菌株诱导免疫。
2. 黏膜免疫：噬菌体在膀胱或肠道局部的裂解或可预防复发性感染。
3. 未知环节：保护期持续时间、交叉菌株保护范围及关键抗原仍需解析。

实验方法精要

• 模型构建：BALB/cJ小鼠腹腔注射ExPEC JJ2528（ST131），1小时后给予HP3（1×10⁹ PFU，8次/4天）。
• 检测技术：器官匀浆平板计数（检测限10² CFU/mL）、噬斑法追踪噬菌体分布。
• 统计：Kaplan-Meier生存分析（Log-rank检验）、Kruskal-Wallis比较细菌负荷。

这项研究将噬菌体从“一次性抗菌剂”重新定义为“治疗性疫苗”，为AMR时代的感染防控开辟了新路径。