CRISPR筛选揭示靶向降低癌细胞硒水平并增强脂质氧化以诱导铁死亡的双重机制

来自某研究团队的研究人员针对传统疗法耐药性癌症细胞的脂质代谢和氧化还原脆弱性，通过CRISPR正向筛选技术，发现合成高密度脂蛋白样纳米颗粒（HDL NP）能同时靶向降低细胞硒水平（抑制GPx4活性）和增强脂质过氧化，从而激活铁死亡（ferroptosis）机制。该研究为开发新型抗癌疗法提供了双重代谢靶点协同干预策略。

　　

铁死亡（ferroptosis）是一种独特的细胞死亡形式，其核心特征依赖于铁离子介导的脂质过氧化。这项研究通过CRISPR正向筛选技术，在透明细胞卵巢癌（OCCC）模型中揭示了合成高密度脂蛋白样纳米颗粒（HDL NP）的双重作用机制：该纳米颗粒通过与清道夫受体B1型（SR-B1）结合，不仅显著降低细胞内硒水平（影响硒蛋白合成），还特异性抑制关键抗铁死亡酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）的活性。

基因筛选发现，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）的缺失会使癌细胞对HDL NP产生耐药性。进一步验证表明，ACSL4的参与证实了铁死亡是主要细胞死亡途径，而TXNRD1的调控则揭示了硒代谢通路在GPx4表达调控中的关键作用。这种"一石二鸟"的作用机制——同时破坏硒代谢稳态和促进脂质过氧化，为开发靶向铁死亡的新型抗癌疗法提供了创新思路。