仑伐替尼联合帕博利珠单抗及化疗对比单纯化疗治疗晚期转移性胃食管腺癌的III期随机研究LEAP-015：生存获益与安全性分析

这篇III期随机开放标签研究LEAP-015（NCT04662710）评估了仑伐替尼（Lenvatinib）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）及化疗对比单纯化疗在HER2阴性晚期转移性胃食管腺癌（G/GEJ）一线治疗中的疗效。结果显示，联合组在PD-L1 CPS≥1人群的无进展生存期（PFS）显著改善（HR 0.75，P=0.0012），但总生存期（OS）未达统计学意义（HR 0.84，P=0.0244）。尽管客观缓解率（ORR）提高14.2%，3级以上治疗相关不良事件发生率高达65%，提示需权衡疗效与毒性。

　　

Abstract
LEAP-015研究探索了多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗及化疗在晚期胃食管腺癌中的疗效。这项全球多中心III期试验纳入880例未经治疗的HER2阴性患者，随机接受联合方案或单纯化疗。

Purpose
针对传统含铂化疗方案疗效瓶颈（中位OS仅12-14个月），研究基于前期II期EPOC1706数据（ORR达69%），试图通过联合抗血管生成与免疫治疗突破生存局限。

Methods
研究采用两阶段设计：先导阶段（n=15）验证CAPOX/mFOLFOX6化疗联合仑伐替尼（8mg/d）的安全性后，进入随机阶段（1:1分组）。主要终点为PD-L1 CPS≥1人群的PFS和OS，采用分层log-rank检验。

Results
中位随访32.2个月显示：

• PFS：联合组在PD-L1 CPS≥1人群显著延长0.4个月（7.3 vs 6.9月，P=0.0012），24个月PFS率提高13%（20% vs 7%）
• OS：未达预设边界值（12.6 vs 12.9月，P=0.0244）
• ORR：整体人群提高14.1%（58.0% vs 43.9%，P<0.0001）
• 安全性：联合组3级以上治疗相关AE发生率增加16%（65% vs 49%），5级AE发生率更高（5% vs <1%）

Conclusion
尽管PFS达到统计学差异，但0.4个月的临床意义有限，且OS未显著改善。值得注意的是，对照组表现超预期（中位OS 12.9月），可能与后续治疗不平衡（联合组仅44%接受二线化疗）有关。研究提示在现有免疫化疗基础上叠加抗血管生成治疗未能带来显著生存获益，且毒性显著增加。

Introduction
胃食管腺癌治疗面临巨大挑战，PD-L1 CPS已成为重要生物标志物。研究基于仑伐替尼与帕博利珠单抗在子宫内膜癌等瘤种的协同效应，以及EPOC1706中观察到的7.1个月PFS，设计了此项全球验证性研究。

Methods
研究设计与参与者
入组标准包括ECOG PS 0-1、可测量病灶（RECIST v1.1）和未接受过转移性疾病系统治疗。分层因素包括地区、体力状态和化疗方案。

治疗方案
联合组接受诱导期（12周化疗+双药）后进入维持期（仑伐替尼可剂量递增至20mg/d），而对照组持续化疗至进展。

统计学方法
采用Maurer-Bretz图形法控制I类错误，α值分配为OS 0.018，PFS 0.007。

Results
基线特征
75%患者为PD-L1 CPS≥1，77%原发胃腺癌。联合组200例（46%）完成仑伐替尼剂量递增。

PFS亚组分析
PD-L1 CPS≥10人群获益更显著（HR 0.56），但东亚与欧美人群无显著差异。

安全性特征
联合组常见3级AE包括中性粒细胞减少（25%）、高血压（12%）。免疫相关AE发生率46%（vs 对照组12%），其中10%为3级以上。

Discussion
与KEYNOTE-859（帕博利珠单抗+化疗）相比，本研究OS获益不足可能源于：

1. 化疗周期限制（仅诱导期使用）
2. 仑伐替尼毒性导致24%患者中断治疗
3. PD-L1 CPS≥10人群虽HR更优，但绝对差异仅0.8个月

研究为抗血管生成联合免疫治疗在胃癌的应用提供了重要阴性数据，提示未来需优化给药策略或探索更精准的生物标志物。