Avelumab联合Cetuximab对比Avelumab单药治疗晚期皮肤鳞状细胞癌的II期随机试验：免疫协同增效的突破性探索

这篇研究报道了Alliance A091802 II期随机试验结果，证实抗PD-L1单抗Avelumab联合EGFR靶向IgG1单抗Cetuximab可显著延长晚期皮肤鳞癌(cSCC)患者无进展生存期(PFS)，中位PFS达11.1个月vs单药3.0个月(HR=0.48)。该研究首次通过随机设计验证了IgG1单抗通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)激活先天/适应性免疫与PD-1:PD-L1阻断的协同机制，为EGFR与免疫检查点联合抑制策略提供了循证依据。

　　

研究背景与目的
晚期皮肤鳞状细胞癌(cSCC)的系统治疗仍存在显著未满足的临床需求。尽管抗PD-1单抗Cemiplimab和Pembrolizumab已获FDA批准，但中位无进展生存期(PFS)分别为18.4个月和6.9个月，仍有提升空间。表皮生长因子受体(EGFR)在cSCC中过表达，但EGFR靶向单抗Cetuximab单药疗效有限(中位PFS仅4.1个月)。临床前研究表明，IgG1单抗(如Cetuximab)可通过自然杀伤(NK)细胞介导的ADCC激活先天免疫，并进一步通过树突细胞交叉提呈诱导CD8⁺T细胞应答。基于此，Alliance A091802试验首次在随机设计中探索Avelumab(抗PD-L1)联合Cetuximab对比Avelumab单药的疗效。

研究方法
这项由美国国家癌症研究所(NCI)临床试验网络开展的II期研究，纳入60例未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期cSCC患者(57例可评估)，随机分为Avelumab(800mg IV q2w)单药组或联合Cetuximab(500mg/m² IV q2w)组，联合组Cetuximab用药1年后继续Avelumab维持。主要终点为PFS，预设HR<0.758为显著性阈值。患者基线特征均衡，中位年龄72岁，84.2%原发头颈部，47.4%存在远处转移，75.4%PD-L1阳性(≥1%)。

关键发现

1. 疗效突破：联合组中位PFS达11.1个月(95%CI 7.6-NR)，显著优于单药组的3.0个月(2.7-13.6)(HR=0.48, 95%CI 0.23-0.97，P=0.018)。PD-L1阳性患者获益更显著(联合组中位PFS 19.3 vs 7.6个月)。
2. 交叉治疗启示：9例单药进展后交叉至联合治疗的患者，中位PFS2达11.3个月(5.8-NR)，提示持续PD-L1抑制基础上加用Cetuximab仍可带来显著获益。
3. 安全性可控：联合组3级治疗相关不良事件发生率为48.3%(主要为输液反应20.7%和痤疮样皮疹20.7%)，无4-5级事件。

机制探讨
研究揭示了IgG1单抗的双重作用机制：(1)直接靶向EGFR抑制肿瘤生长；(2)通过FcγR介导的ADCC激活NK细胞，促进肿瘤抗原提呈和CD8⁺T细胞活化。当与PD-L1阻断联用时，可解除被激活T细胞的免疫抑制，形成"激活-解除抑制"的协同效应。这一机制在头颈鳞癌(HNSCC)的临床前模型中也得到验证。

临床意义
作为首个cSCC领域的随机对照试验，该研究具有三重价值：(1)证实EGFR与PD-L1双通路抑制的临床可行性；(2)为抗PD-1治疗进展后继续免疫治疗并联合Cetuximab的策略提供依据；(3)建立了在罕见肿瘤中开展精准设计的随机试验范式。基于此结果，后续III期研究将评估Cetuximab联合标准抗PD-1方案(如Pembrolizumab)的疗效。

未来展望
研究者指出需解决三个关键问题：(1)在抗PD-1单抗(非PD-L1)基础上联合Cetuximab的增效幅度；(2)生物标志物指导的精准治疗策略；(3)优化联合方案的安全性管理。目前多项类似设计的研究正在头颈鳞癌中开展，包括Pembrolizumab联合新型EGFR靶向双抗的III期试验，将进一步拓展免疫联合治疗的疆界。