ASCO 2025 前瞻：Julie Gralow 博士解读 SERENA-6 试验 ——ctDNA 指导下 camizestrant 联合 CDK4/6 抑制剂用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌 ESR1 突变患者的临床价值研究

为解决 HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌患者接受一线内分泌治疗时出现 ESR1 突变导致的耐药问题，研究人员开展了 SERENA-6Ⅲ 期双盲 ctDNA 指导研究。结果显示，ctDNA 检测到 ESR1 突变后换用 camizestrant+CDK4/6 抑制剂可显著延长无进展生存期，为早期干预耐药提供新策略。

　　

摘要内容为 ASCO 每日新闻对 ASCO 首席医疗官 Julie Gralow 博士的采访，解读了 2025 年全体会议 LBA4 摘要 SERENA-6 试验。该试验评估了循环肿瘤 DNA（ctDNA）在检测和治疗 HR 阳性 / HER2 阴性晚期乳腺癌患者早期耐药中的临床应用，这些患者在一线内分泌治疗期间出现雌激素受体（ER）基因 ESR1 突变，研究使用 camizestrant（一种下一代口服选择性雌激素受体降解剂和 ER 拮抗剂）联合 CDK4/6 抑制剂进行治疗。

背景方面，ESR1 突变在乳腺癌初诊时并不常见，但会激活 ER，是芳香化酶抑制剂（AI）获得性耐药的常见机制，而选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物对此类突变可能无耐药性。约 30% 的转移性乳腺癌患者在接受 AI 治疗期间会出现 ESR1 突变，通过 ctDNA 分析进行分子监测可检测到这些突变。目前，ESR1 突变的 ctDNA 检测通常在影像学可见疾病进展时进行，以确定后续治疗方案。

SERENA-6 是一项针对 camizestrant 的全球注册试验，旨在通过 ctDNA 指导检测 ESR1 突变的出现，仅基于液体活检（ctDNA）结果而无需影像学进展证据来指导治疗方案的切换。研究纳入了已接受至少 6 个月一线 AI 和 CDK4/6 抑制剂治疗的转移性 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，每 2-3 个月进行 ctDNA 检测 ESR1 突变，同时进行常规影像学检查以评估疗效或进展。当检测到 ESR1 突变且影像学无进展时，患者被随机（双盲、安慰剂对照）分配至换用 camizestrant 联合原 CDK4/6 抑制剂组或继续 AI 联合 CDK4/6 抑制剂组，主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。

结果显示，近 3000 例患者接受监测，约 300 例符合条件的患者在检测到 ESR1 突变后被随机分组，其中 50% 的随机患者在首次 ctDNA 检测时即发现 ESR1 突变。2 年无进展生存率为 29.7% vs. 5.4%，风险比（HR）为 0.52，事件风险降低约 50%；中位无进展生存期为 16 个月 vs. 9.2 个月。总生存期（OS）数据尚未成熟。camizestrant 组患者的生活质量维持时间长于 AI 组，因不良事件导致的治疗中断率较低（camizestrant 组 1.3%，AI 组 1.9%）。

结论指出，SERENA-6 研究表明，在检测到 ESR1 突变但尚无经典影像学进展证据时换用 camizestrant 可改善无进展生存期，这是首项证明 ctDNA 在疾病进展前检测和治疗早期耐药的研究，为优化 HR 阳性 / HER2 阴性转移性乳腺癌的一线治疗结局提供了潜在新策略。同时提出疑问，约 50% 的 ESR1 突变在首次检测时即被发现，考虑到所有患者在研究监测前已接受至少 6 个月的 AI 治疗，是否应在新复发患者中早期检测 ESR1 突变，尤其是许多患者可能已接受过辅助 AI 治疗，首次复发时可能已存在 ESR1 突变。此外，尽管 SERENA-6 试验显示无进展时间显著延长且严重副作用未增加，但早期换药是否能带来更长的总生存期仍需进一步明确。

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