蛋白酶抑制剂VR23通过抑制胰蛋白酶合成缓解小鼠重症急性胰腺炎

来自国内的研究人员针对慢性胆碱能信号过度激活加剧急性胰腺炎（AP）的机制展开研究，评估了选择性胰蛋白酶抑制剂VR23的治疗潜力。实验表明，长期卡巴胆碱（carbachol）刺激通过上调胰蛋白酶合成、促炎因子（TNF-α/IL-1β/IL-6/IL-18）和细胞凋亡加重AP，而VR23预处理显著降低胰腺损伤标志物（血清淀粉酶/脂肪酶）、中性粒细胞浸润（MPO+）及坏死（HMGB1+），为AP靶向治疗提供新策略。

　　

急性胰腺炎（AP）以胰腺自我消化和全身炎症为特征，重症患者死亡率居高不下。尽管胆碱能信号通过毒蕈碱受体（mAChRs）调控外分泌功能，但长期胆碱能过度激活对AP的影响尚不明确。本研究通过给雄性C57BL/6小鼠连续7天灌胃卡巴胆碱（5 mg/kg，每日两次）模拟慢性胆碱能亢进，再腹腔注射雨蛙素（caerulein，100 μg/kg×10次）诱导AP。实验组在雨蛙素注射前12小时和3小时腹腔注射胰蛋白酶选择性抑制剂VR23（30 mg/kg）。

结果显示，长期卡巴胆碱刺激导致腺泡细胞肥大、胰蛋白酶合成增加，显著恶化AP症状：胰腺/体重比升高、组织病理评分（HE染色）加剧、血清淀粉酶/脂肪酶活性飙升，促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18）mRNA水平显著上调。免疫组化显示中性粒细胞浸润（MPO⁺）和坏死标志物（HMGB1⁺）增多，TUNEL染色提示凋亡加剧。而VR23预处理通过抑制蛋白酶活性，全面减轻胰腺损伤，包括降低炎症因子表达、减少中性粒细胞浸润和细胞凋亡。

该研究揭示慢性胆碱能刺激通过促进胰蛋白酶合成、放大炎症级联反应和凋亡通路加重AP，而靶向抑制胰蛋白酶的VR23展现出显著治疗效果，为开发AP精准治疗药物提供理论依据。