胃癌中T细胞衰老相关预后基因的鉴定及其调控机制研究：为精准治疗提供新思路

本研究针对胃癌(GC)患者免疫治疗响应率低、预后差异大的临床难题，南京医科大学附属无锡人民医院肿瘤中心团队通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和TCGA多组学数据，首次系统鉴定了AXL、PIM1等6个T细胞衰老(TCS)相关预后基因，构建了具有良好预测效能的风险模型和列线图。研究发现高风险组患者呈现独特的免疫微环境特征和药物敏感性谱，为胃癌免疫治疗分层和靶向药物开发提供了重要理论依据。

　　

胃癌作为全球第五大高发恶性肿瘤，其治疗面临两大困境：一是晚期患者中位生存期仅8个月，二是现有免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)的响应率不足30%。这背后隐藏着一个关键科学问题——随着年龄增长，T细胞功能衰退（即免疫衰老）如何影响胃癌进展？既往研究表明，衰老T细胞(TCS)会通过改变分泌表型、增强糖酵解等机制促进肿瘤免疫逃逸，但相关分子靶点在胃癌中仍属空白。

南京医科大学附属无锡人民医院刘晶、王会瑜等研究人员在《Discover Oncology》发表的重要研究，首次揭示了胃癌中T细胞衰老相关基因的调控网络。团队创新性地采用"单细胞测序+机器学习"的双轨策略，通过对GSE167297数据集14例胃癌样本的13,927个单细胞进行分析，发现T细胞是肿瘤微环境(TME)中占比最高的免疫细胞(29.4%)。进一步轨迹分析显示，这些T细胞主要分化为具有免疫抑制功能的调节性T细胞(Treg)和效应记忆T细胞(CD8 Tem)。

研究关键技术包括：1) 基于GSE167297和TCGA-STAD的跨平台数据整合；2) 使用CellChat分析细胞间通讯网络；3) LASSO回归构建多基因风险模型；4) 通过ESTIMATE算法评估肿瘤纯度；5) 采用GDSC数据库进行138种药物敏感性预测。

T细胞被确定为关键细胞，其与其他细胞类型的通讯减弱
单细胞聚类分析将T细胞分为11个亚群，其中Treg和CD8 Tem在分化后期占主导。CellChat分析揭示T细胞与髓系细胞的通讯显著减弱，这可能是免疫监视功能失调的结构基础。

6个预后基因的鉴定被证明可靠
通过交集分析获得25个T细胞衰老相关基因(TCS-RGs)，最终确定AXL、PIM1、STK40、CXCL1、IFNG和SERPINE1为核心预后基因。功能相似性分析显示，CXCL1与IFNG在生物学过程中存在协同作用，可能与γ干扰素(IFN-γ)通路激活相关。

高风险GC患者生存率较低
基于风险评分(公式：0.081×AXL+0.001×PIM1-0.216×STK40-0.045×CXCL1-0.039×IFNG+0.166×SERPINE1)将患者分层。高风险组(评分>0.237)的3年生存率显著低于低风险组(HR=2.34, p=0.0001)，且模型在独立队列GSE84426中验证良好(AUC_5年=0.759)。

基于风险评分和年龄构建的列线图是GC生存的有利预测因子
多因素分析证实风险评分和年龄是独立预后因素(p<0.001)。列线图预测7年生存率的校准曲线斜率接近1，表明预测准确性良好。

高风险组可能受益于免疫治疗的程度较低
免疫浸润分析发现，17种免疫细胞在高风险组中浸润水平更高，包括髓系来源抑制细胞(MDSC)和自然杀伤细胞(NK细胞)。值得注意的是，MDSC与T滤泡辅助细胞(Tfh)的相关系数高达0.90。虽然高风险组中PD-L1等18个免疫检查点基因表达上调，但其肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)显著降低，提示可能存在原发性免疫治疗耐药。

高风险组具有更高的突变率和更低的IC50药物
体细胞突变分析显示，高风险组突变频率达94.44%，以TP53和TTN基因突变为主。药物敏感性预测揭示，GSK269962A(多靶点激酶抑制剂)等10种药物在高风险组中IC₅₀值显著降低。

这项研究开创性地构建了胃癌T细胞衰老的分子图谱，其科学价值体现在三方面：首先，AXL等基因的发现为逆转T细胞衰老提供了新靶点；其次，风险模型解决了现有免疫治疗疗效预测标志物不足的临床痛点；最后，药物敏感性数据为个体化治疗方案的制定提供了依据。特别值得注意的是，研究揭示高风险患者虽然免疫细胞浸润增加，但由于免疫抑制性微环境的存在，反而可能从免疫治疗中获益有限——这一发现对临床治疗决策具有重要指导意义。未来研究可进一步探索AXL抑制剂与NK细胞疗法的联合策略，或将成为突破胃癌免疫治疗瓶颈的新方向。