Penicilazaphilone C通过MDM2/p53/SLC7A11/GPX4通路诱导三阴性乳腺癌细胞铁死亡的作用机制及治疗潜力

为解决三阴性乳腺癌（TNBC）治疗难题，研究人员首次揭示海洋真菌来源的Penicilazaphilone C（PAC）通过调控MDM2/p53/SLC7A11/GPX4轴诱导铁死亡（ferroptosis）的作用机制。该研究证实PAC通过剂量依赖性抑制TNBC细胞增殖，显著增加脂质过氧化（BODIPY-C11）和Fe2+积累，动物实验中肿瘤体积缩小50%。这一发现为TNBC靶向治疗提供了新策略，发表于《Discover Oncology》。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，治疗选择有限且易复发转移。传统靶向PI3K/AKT/mTOR等通路的疗法因肿瘤异质性常失效，亟需新型作用机制的药物。铁死亡——一种依赖铁离子和脂质过氧化的细胞死亡方式，因其能克服化疗耐药性成为研究热点。但如何精准诱导TNBC铁死亡仍是未解难题。

海南医学院的研究团队从海口海岸真菌Penicillium M-22中分离出具有吡喃萘醌结构的Penicilazaphilone C（PAC），前期已发现其抗炎和广谱抗癌活性。本研究首次揭示PAC通过E3泛素连接酶MDM2/p53/胱氨酸转运体SLC7A11/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴触发铁死亡，为TNBC治疗提供新靶点。论文发表于《Discover Oncology》。

研究采用CCK-8和EdU检测细胞活力与增殖，流式细胞术（FCM）分析线粒体膜电位（JC-1）、细胞死亡（7-AAD）、脂质过氧化（BODIPY-C11）和铁离子（FerroOrange），Western blot检测通路蛋白表达。通过裸鼠移植瘤模型验证体内效果，并利用STRING数据库预测MDM2相互作用网络。

PAC抑制TNBC细胞增殖
剂量反应实验显示PAC对MDA-MB-231和MDA-MB-436细胞的IC₅₀分别为0.379μM和0.414μM。0.6μM PAC处理24小时使EdU阳性细胞减少50%，证实其显著抑制DNA合成。

PAC诱导多形式细胞死亡
JC-1单体比例升高提示线粒体膜电位崩解，7-AAD阳性细胞增加2倍，乳酸脱氢酶（LDH）释放量上升，表明细胞膜完整性破坏。铁死亡抑制剂Fer-1可逆转70%细胞死亡，而凋亡（Z-VAD）和自噬抑制剂（3-MA）效果较弱，证实铁死亡是主要机制。

MDM2/p53/SLC7A11/GPX4通路调控
PAC使MDM2和GPX4蛋白水平下降60%，p53表达增加3倍。过表达MDM2质粒可部分恢复细胞活力，并降低BODIPY-C11荧光强度25倍，证实该通路的核心作用。STRING分析显示MDM2与p53、SLC7A11直接相互作用。

体内抗肿瘤效果
30 mg/kg PAC治疗28天使移植瘤体积缩小50%，肿瘤组织Fe²⁺含量增加10倍，GPX4表达下调，与体外结果一致。

该研究创新性发现PAC通过"降MDM2→升p53→抑SLC7A11/GPX4→促脂质过氧化"级联反应触发铁死亡。由于TNBC中普遍存在p53突变（>80%），PAC对野生型p53细胞的特异性杀伤为其临床转化提供优势。未来需在类器官模型和正常细胞毒性评估中深化研究，以推动这一海洋天然产物的药物开发。