CTNNA1基因相关视网膜营养不良的多模态影像与电生理特征：揭示p.(Leu318Ser)突变家族的新型表型谱

本研究针对CTNNA1基因突变导致的视网膜营养不良，通过多模态影像（OCT、FAF、UWF）和电生理检测（ERG、EOG、微视野计），首次系统描绘了p.(Leu318Ser)突变家族的独特表型：外周网状色素沉积伴可变黄斑受累（蝴蝶状色素营养不良或正常黄斑），发现EOG光升降低和轻度杆细胞功能障碍是核心特征。成果发表于《Documenta Ophthalmologica》，为这类罕见病的诊断和机制研究提供了重要依据。

　　

视网膜营养不良是一组遗传性致盲疾病，其中CTNNA1基因突变导致的类型尤为特殊——它既能表现为经典的蝴蝶状黄斑色素营养不良，又可呈现完全正常的黄斑结构，这种表型异质性给临床诊断带来巨大挑战。更令人困惑的是，既往报道中约72%的患者表现出电眼图(EOG)光升降低（提示视网膜色素上皮RPE功能障碍），但全视野视网膜电图(ERG)却始终显示正常，这种矛盾现象背后的机制一直未明。此外，尽管部分病例描述过外周视网膜的骨针样色素沉积，但缺乏系统性影像学证据，其功能影响更是空白。

针对这些关键问题，澳大利亚莱昂斯眼研究所的Jonathan A. Alexis团队对一个携带CTNNA1 c.953T>C p.(Leu318Ser)突变的家族展开深入研究。这项发表于《Documenta Ophthalmologica》的工作，首次通过超广角成像和功能学检测，揭示了外周网状色素沉积是该病的标志性特征，并发现ERG其实存在此前被忽视的轻度杆细胞功能障碍，为理解疾病机制提供了新视角。

关键技术方法
研究纳入三代家族成员（先证者、其姐姐和母亲），采用靶向测序验证突变。通过超广角成像(Optos P200DTx)、光谱域OCT(Heidelberg SPECTRALIS)和自发荧光(FAF)分析结构改变；功能评估包括微视野计(MAIA)检测中央视野、Esterman双眼超阈值测试评估周边视野，以及ISCEV标准电生理检测（全视野ERG、多焦ERG、模式ERG和EOG）。

研究结果

临床特征
三例患者视力均保持20/25以上，但表现各异：48岁男性先证者呈现典型蝴蝶状色素营养不良，其52岁姐姐黄斑完全正常，而67岁母亲仅有局灶性黄斑色素改变。三人均存在特征性外周环形网状色素沉积，超广角成像清晰显示这种改变伴随轻度自发荧光信号紊乱。

多模态影像
先证者的OCT显示椭圆体带局灶断裂伴高反射沉积，其母有类似沉积但程度较轻。微视野计发现先证者32个月内旁中央暗点扩大，而姐姐的Esterman测试显示稳定的周边视野缺损，证实外周改变具有功能意义。

电生理发现
突破性发现在于：所有病例的EOG光升比(LP:DT)<1.7，符合RPE功能障碍；全视野ERG首次记录到暗适应(DA)0.01 b波和DA3.0 a波延迟（超出正常97.5百分位），提示轻度杆细胞受累。多焦ERG证实先证者中央功能受损，而姐姐虽无结构异常，但外周环反应密度降低。

讨论与意义
这项研究改写了对CTNNA1视网膜病的认知：

1. 诊断标志：外周网状色素沉积（UWF成像）联合EOG异常可作为筛查指标，尤其对黄斑正常的疑似病例；
2. 功能解析：既往认为ERG正常实为检测灵敏度不足，新发现杆细胞延迟证实病变累及光感受器-RPE复合体；
3. 鉴别诊断：与BEST1相关ADVIRC的块状周边色素不同，CTNNA1的网状改变更具特征性；
4. 自然史：微视野计捕捉到亚临床进展，提示需长期监测功能变化。

研究局限性在于样本量小和随访期较短，但通过精准的表型-功能关联分析，为未来开展基因治疗靶点筛选和临床试验设计奠定了重要基础。尤其值得注意的是，先证者姐姐作为迄今首例报道的成人期非外显携带者，提示CTNNA1可能存在年龄依赖的外显率，这一发现对遗传咨询具有深远影响。