综述：重新定义家族性腺瘤性息肉病：竞争、合作与单克隆化路径

（编辑推荐）本综述系统探讨了家族性腺瘤性息肉病（FAP）的分子机制，聚焦APC基因突变驱动的肠腺瘤多克隆起源与单克隆转化过程。通过解析隐窝内干细胞竞争（如NOTUM介导的Wnt拮抗）、克隆协作及免疫微环境重塑，为靶向干预（如锂剂、NSAIDs、BET抑制剂）提供新思路，推动从息肉缩减转向早期预防策略。

　　

引言

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种由APC基因种系突变引发的遗传性癌症综合征，患者肠道内会形成数百个癌前腺瘤。尽管预防性手术是当前主要手段，但缺乏有效药物干预。传统治疗聚焦于缩小息肉而非阻断起始阶段，而理解腺瘤形成的分子机制对开发早期干预策略至关重要。

隐窝内的肿瘤起始事件：干细胞竞争

肠干细胞（ISCs）的稳态维持依赖隐窝基底部的竞争机制。APC突变使ISCs获得“超竞争”特性，通过分泌Wnt拮抗剂（如NOTUM）迫使野生型干细胞分化，从而主导隐窝单克隆化。动物模型中，敲除Notum或使用锂剂（GSK3-β抑制剂）增强Wnt信号可抵消突变体优势，提示调控竞争动态是潜在预防靶点。

多克隆协作驱动腺瘤形成

孤立APC突变隐窝难以转化，需“临界数量”的突变隐窝协作形成多克隆腺瘤。多色谱系追踪（如Confetti报告系统）和单细胞技术（SMALT、NSC-seq）揭示，FAP患者腺瘤常含数十个携带不同APC突变的克隆，通过细胞间通讯（如ECM重塑、KRAS/MYC信号交互）共同构建促瘤微环境。值得注意的是，体外类器官培养中单克隆亦可呈现腺瘤表型，暗示体内微环境对多克隆性的约束作用。

从多克隆向单克隆的演进

随着腺瘤进展，克隆选择压力（如KRAS突变、染色体异常）推动优势克隆扩张。早期多克隆病变多呈低度异型增生和炎症微环境，而单克隆腺瘤更易出现免疫抑制和T细胞耗竭。多组学分析显示，染色质构象（如启动子-增强子连接丢失）和代谢重编程（花生四烯酸通路激活）是恶性转化的关键特征。

FAP预防新策略

1. 竞争干预：锂剂临床试验（CHAMP研究）探索其通过Wnt激活延缓腺瘤发生；
2. 克隆协作阻断：NSAIDs（如阿司匹林）对早期多克隆病变更有效，需儿童期给药；
3. 表观遗传调控：BET抑制剂恢复染色质连接，但需权衡广谱效应；
4. 免疫激活：抗CTLA-4/PD-1联合疗法（如botensilimab+balstilimab）在微卫星稳定型CRC中展现潜力。

未来展望

需进一步解析克隆-微环境互作（如基质重塑、髓系细胞调控），并开发空间转录组技术追踪多克隆动态。早期干预时机（如婴儿期突变扩增）和个体化化学预防将成为研究焦点。