综述：尿素、氧化三甲胺、甜菜碱等渗透调节物质作为心力衰竭和高血压的内源性利尿剂

这篇综述深入探讨了渗透调节物质（如尿素、TMAO、甜菜碱和牛磺酸）在心力衰竭（HF）和高血压中的潜在利尿作用。作者系统回顾了这些内源性小分子通过调节肾髓质渗透压梯度、影响神经激素平衡（如RAS系统和ADH）以及保护细胞功能的多种机制，为克服传统利尿剂（如呋塞米）的耐药性和电解质紊乱提供了新思路。文章特别强调TMAO和甜菜碱的双重角色——既是疾病标志物又可能具有治疗价值，并呼吁开展更多临床前和临床研究验证其疗效。

　　

引言

心力衰竭（HF）作为全球重大健康挑战，影响着超过2000万人口，其核心病理特征——液体潴留和充血——贯穿疾病全程。尽管利尿剂（尤其是袢利尿剂如呋塞米）是当前缓解充血的一线药物，但电解质紊乱、神经激素激活（如RAS系统上调）和利尿剂耐药性等问题限制了其长期疗效。值得注意的是，1925年Crawford首次报道尿素作为利尿剂用于晚期HF患者（30-60 g/天可显著增加尿量），这提示内源性渗透调节物质可能成为新型利尿疗法的突破口。

当前HF与高血压的利尿治疗困境

HF患者中，约50%会出现利尿剂耐药现象，其机制涉及肾血流减少、远端肾小管钠重吸收代偿性增强等。联合用药策略（如袢利尿剂+噻嗪类）或添加SGLT2抑制剂可部分改善疗效，但高剂量使用仍会导致低钾血症、低钠血症等风险。高血压治疗中，噻嗪样利尿剂（如氯噻酮）因作用持久被优先推荐，但盐敏感性患者仍需更安全的容量调节方案。

渗透调节物质的生物学特性

渗透调节物质分为四类：甲基胺类（TMAO、甜菜碱）、氨基酸（牛磺酸、脯氨酸）、碳水化合物（肌醇）和尿素。这些分子在肾髓质浓度最高（尤其近肾乳头处），通过两种途径对抗渗透压升高：1）无机离子跨膜转运；2）有机渗透调节物质积累。不同于无机盐，它们能稳定蛋白质构象（如甜菜碱作为分子伴侣），且在鱼类等食物中天然存在。

渗透调节物质的利尿机制

尿素
作为蛋白质代谢终产物，尿素通过UT-A1/UT-A3转运体在髓质集合管重吸收，形成髓质高渗环境。临床数据显示，尿素可用于抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的治疗，通过渗透性利尿促进自由水排泄而不影响钠平衡。但血尿素氮（BUN）水平升高与HF患者死亡率独立相关，提示其双面性。

牛磺酸
动物实验表明，补充牛磺酸可增强盐水负荷后的利尿和排钠反应（增加30%尿量），肝硬化腹水患者静脉注射牛磺酸亦显示类似效果。其机制可能涉及抑制RAS系统（降低肾素和醛固酮）而非影响心房利钠肽。临床研究显示，牛磺酸补充能改善HF患者NYHA心功能分级和运动耐力，但Meta分析未证实其与HF发病的直接关联。

TMAO
争议性分子TMAO由肠道菌群代谢胆碱产生，肝脏FMO酶催化其生成。大鼠实验显示，TMAO急性给药可引发渗透性利尿（尿量增加2倍），长期使用则减轻高血压大鼠的心室舒张功能障碍和纤维化。但临床观察发现，HF患者血浆TMAO水平与NYHA分级和不良预后正相关，这可能与袢利尿剂减少其尿液排泄有关。值得注意的是，TMAO前体TMA（而非TMAO本身）在体外实验中显示心血管毒性。

甜菜碱
急性实验显示甜菜碱可增加利尿而不影响血压，但7天补充对高尿酸血症小鼠无持续利尿作用。其降压潜力在肥胖人群（舒张压下降趋势）和血液透析患者（血清水平与血压负相关）中初现端倪，但缺乏大规模临床验证。

作用靶点与通路

1. 转运体调控：UT-A（尿素）、TauT（牛磺酸）、SIT1（甜菜碱）及OCT2/BCRP（TMAO）等转运体是潜在药物靶点。例如，UT-A抑制剂通过阻断尿素重吸收产生"保盐性利尿"。
2. 神经激素调节：甜菜碱降低ADH，牛磺酸抑制RAS，TMAO促进ACE2-MAS轴激活。
3. 细胞保护：渗透调节物质通过抗氧化（牛磺酸清除ROS）、抗炎（甜菜碱抑制IL-6）和维持线粒体功能（TMAO增强ATP合成）发挥器官保护作用。

展望

渗透调节物质的多效性（利尿、降压、器官保护）为HF和高血压管理提供了新维度。未来需重点解决：1）TMAO的"矛盾角色"机制；2）靶向特定转运体的高选择性药物开发；3）在HFpEF等难治性亚型中的临床验证。此外，结合微生物组干预（如膳食纤维调节TMAO生成）可能成为个性化治疗策略。