靶向抗焦谷氨酸-3 Aβ抗体ABBV-916通过激活小胶质细胞抑制淀粉样斑块沉积的机制研究及治疗潜力

本研究针对阿尔茨海默病(AD)淀粉样斑块清除难题，开发了靶向N端焦谷氨酸修饰AβpE3的单抗ABBV-916。通过转基因小鼠模型和双光子显微成像技术，证实该抗体能特异性结合斑块、招募小胶质细胞并抑制斑块生长，且不引发脑微出血，为AD免疫治疗提供了新型候选药物。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，全球患者人数已突破600万。随着人口老龄化加剧，预计到2050年患者数量将翻倍。尽管近年来针对β淀粉样蛋白（Amyloid β, Aβ）的单克隆抗体疗法取得突破，但现有治疗仍面临两个关键挑战：一是部分抗体对淀粉样斑块的清除效率有限，二是可能引发淀粉样相关影像学异常（ARIA）等副作用。这些治疗瓶颈促使科学家寻找更安全有效的靶点，其中N端焦谷氨酸修饰的Aβ_pE3因其在老年斑中的高丰度和强聚集特性成为研究热点。

在这项发表于《Acta Neuropathologica》的研究中，来自AbbVie等机构的研究团队Fan Liao、Maria Calvo-Rodriguez等系统评估了临床阶段单抗ABBV-916的治疗潜力。该抗体特异性靶向Aβ_pE3-42纤维，通过激活小胶质细胞的吞噬功能抑制斑块生长，且不引起脑血管损伤，为AD免疫治疗提供了新选择。

研究团队运用多种关键技术：1）ELISA和免疫组化检测抗体结合特性；2）人iPSC来源吞噬细胞共培养体系评估斑块清除能力；3）APPPS1-21转基因小鼠模型进行体内药效评价；4）双光子显微成像动态监测斑块体积和小胶质细胞活动；5）急性微出血实验评估安全性。人脑组织样本来自荷兰脑库和商业渠道，涵盖AD患者和对照人群。

【结合特性】研究发现ABBV-916能特异性识别重组Aβ_pE3-42纤维（EC₅₀ 0.7 nM）和AD患者脑组织斑块（EC₅₀ 0.4 μg/mL），但不与脑脊液可溶性Aβ或非AD脑组织结合。配体结合实验证实Aβ_pE3在脑组织中主要以不溶形式存在。

【体外清除】将AD模型小鼠脑切片与hiPSC来源吞噬细胞共培养时，1-10 μg/mL ABBV-916使硫黄素S阳性斑块面积减少（p<0.0001），证明其具有激活吞噬细胞清除斑块的能力。

【体内分布】单次静脉注射后72小时，抗体在APPPS1-21小鼠脑中呈剂量依赖性分布，25 mg/kg和50 mg/kg剂量组分别达到66%和90%靶点占有率。皮层抗体浓度与斑块结合呈正相关（EC₅₀ 0.031 μg/g）。

【长期疗效】每周腹腔注射40 mg/kg ABBV-916嵌合抗体（mIgG2a）3个月后，7月龄小鼠的总斑块（3D6染色）和纤维斑块（硫黄素S）显著减少（p<0.05），但斑块中Aβ_pE3占比仅0.8%，提示抗体对非靶向斑块也有间接清除作用。

【动态监测】双光子显微成像显示，治疗组斑块体积增长速率显著低于对照组（p<0.05）。抗体标记的斑块中，约50%在24-48小时内出现小胶质细胞聚集，这种激活状态可持续7天，且主要由细胞迁移而非增殖驱动。

【安全性】在15-17月龄APPPS1-21小鼠中，ABBV-916母体抗体未引起脑微出血，而阳性对照3D6抗体则导致显著出血（p<0.05）。血管形态学观察显示，ABBV-916虽能结合脑血管淀粉样沉积，但不会破坏血管完整性。

这项研究从分子机制到动物模型系统论证了ABBV-916的治疗潜力：其一，抗体通过"标记-激活"双重机制发挥作用——特异性结合Aβ_pE3后招募小胶质细胞，形成持续约1周的清除窗口；其二，独特的靶点选择使其避免干扰可溶性Aβ，可能降低ARIA风险；其三，对含Aβ_pE3的脑血管淀粉样沉积具有"结合但不破坏"的特性。这些发现为理解抗Aβ抗体的效-毒关系提供了新视角，目前该抗体已进入临床评估阶段，其人体数据将验证这种差异化治疗策略的转化价值。