中国人群静脉血栓栓塞患者口服抗凝治疗出血风险预测模型的构建与验证

为解决现有 VTE 出血风险模型缺乏中国人群数据及 minor 出血预测工具的问题，研究人员开展多中心回顾性研究，构建并验证 Alfalfa-VTE-Major（AUC=0.883）和 Alfalfa-VTE-Minor（AUC=0.875）模型，为临床评估提供新工具。

　　静脉血栓栓塞（VTE）作为全球范围内威胁公共健康的重要疾病，包含深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），其致死致残率居高不下。直接口服抗凝剂（DOACs）因无需常规监测、用药便捷等优势，逐渐成为 VTE 抗凝治疗的首选药物。然而，抗凝治疗伴随的出血风险始终是临床关注的焦点 —— 严重出血（major bleeding）可能危及生命，而轻微出血（minor bleeding）不仅影响患者生活质量，还可能导致停药进而增加 VTE 复发风险。当前国际上广泛使用的 VTE 出血风险模型（如 RIETE、VTE-BLEED）多基于西方人群数据构建，种族差异可能导致预测效能不足；同时，现有模型几乎仅针对 major bleeding，缺乏针对 minor bleeding 的预测工具。因此，构建适用于中国人群、涵盖不同出血类型的风险预测模型，成为亟待解决的临床需求。

为填补这一空白，福建医科大学联合福建省妇幼保健院、福建医科大学附属协和医院等 20 家国内医疗机构的研究团队，开展了一项大规模多中心回顾性研究。研究以 2016 年 1 月至 2022 年 12 月期间接受 DOACs 治疗的 1121 例 VTE 患者为对象，旨在筛选出血相关危险因素，构建并外部验证 major 和 minor 出血的预测模型。该研究成果发表在《Annals of Hematology》，为 VTE 患者的个体化抗凝管理提供了重要依据。

研究采用的关键技术方法包括：1. 数据收集与分组：从电子数据库提取患者 demographics、合并疾病、用药情况等临床数据，按 7:3 比例将 1121 例患者分为训练集（806 例，11 中心）和验证集（315 例，9 中心）；2. 统计建模：通过单因素分析（Pearson’s χ2 检验 / Fisher’s exact test）筛选 P<0.2 的潜在危险因素，纳入多因素 logistic 回归构建预测模型；3. 模型可视化与验证：基于回归系数构建 Nomogram（列线图），采用受试者工作特征曲线（ROC）评估预测准确性（AUC 值），通过校准曲线和 Hosmer-Lemeshow 检验评价模型校准度；4. 外部对比：对 RIETE、VTE-BLEED、Hokusai 等现有模型进行同步验证，比较预测效能。

研究结果

1. 患者基线特征与出血分布

• 基线数据：训练集与验证集在年龄、合并疾病（如高血压、糖尿病）、用药情况（如抗血小板药物 / 非甾体抗炎药 [NSAIDs]）等方面具有可比性。训练集随访中位时间 10 个月，发生 major bleeding 21 例（2.61%），minor bleeding 88 例（10.92%）；验证集分别为 7 例（2.22%）和 28 例（8.89%）。
• 出血部位：major bleeding 以胃肠道（43%）、颅内（18%）为主；minor bleeding 常见于胃肠道、鼻衄、牙龈出血等。

2. Alfalfa-VTE-Major 模型构建

• 危险因素：多因素分析确定 5 个独立预测因子：年龄≥65 岁（OR=3.593）、出血史（OR=9.244）、恶性肿瘤（OR=7.451）、联用抗血小板药物 / NSAIDs（OR=4.070），而联用胃肠道保护剂为保护因素（OR=0.236）。
• 模型效能：训练集 AUC=0.883，验证集 AUC=0.743；校准曲线贴近对角线，Hosmer-Lemeshow 检验 P=0.843（提示良好拟合）。Nomogram 总得分≥14.4 定义为 major bleeding 高危（风险≥2.5%）。

3. Alfalfa-VTE-Minor 模型构建

• 危险因素：5 个独立预测因子包括年龄≥65 岁（OR=2.655）、贫血（OR=3.565）、出血史（OR=6.441）、血管疾病（OR=13.449）、联用抗血小板药物 / NSAIDs（OR=3.446）。
• 模型效能：训练集 AUC=0.875，验证集 AUC=0.776；校准曲线理想，Hosmer-Lemeshow 检验 P=0.248。Nomogram 总得分≥17.1 定义为 minor bleeding 高危（风险≥20%）。

4. 现有模型对比验证

• 在验证集中，RIETE、VTE-BLEED、Hokusai 模型的 AUC 分别为 0.773、0.746、0.558，显示 Alfalfa 系列模型在预测中国人群出血风险方面更具优势，尤其 Hokusai 模型因未纳入年龄、出血史等核心因素，效能显著较低。

研究结论与讨论

本研究首次针对中国 VTE 患者构建了涵盖 major 和 minor 出血的预测模型，填补了种族特异性工具和 minor 出血预测的双重空白。关键结论包括：

1. 年龄≥65 岁、出血史、联用抗血小板药物 / NSAIDs 是两类出血的共同危险因素，提示临床需对老年患者、有出血既往史或需联合抗血小板治疗者加强监测；
2. 胃肠道保护剂可显著降低 major bleeding 风险，支持对高风险患者常规联用质子泵抑制剂等药物；
3. 血管疾病、贫血是 minor bleeding 的独特危险因素，提示需关注 VTE 患者的血管基础病变和血液学状态；
4. Alfalfa 系列模型预测效能优于部分现有国际模型，更适用于中国人群的临床决策。

研究的局限性包括回顾性设计可能导致的偏倚、未纳入 apixaban 和 edoxaban（因国内适应症限制）、癌症类型未细化分析等。尽管如此，该研究通过多中心数据构建的 Nomogram 模型已开发为在线工具（URL：https://alfalfa-model.shinyapps.io/Alfalfa-VTE-Major/ 和 https://alfalfa-model.shinyapps.io/Alfalfa-VTE-Minor/），为临床医生快速评估 VTE 患者 DOACs 治疗的出血风险提供了便捷工具，有助于通过个体化干预（如调整用药方案、加强监测）降低出血发生率，提升抗凝治疗的安全性和患者预后。